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综述的目的 脓毒症，被定义为存在感染和宿主炎症，是一种全球范围内死亡率呈增加趋势的致死性的临床综合征。严重的病例，其凝血系统广泛地被激活，伴随多种凝血因子消耗，从而导致播散性血管内凝血（DIC）。DIC出现预示着死亡率更高。对炎症和弥漫性血栓的机制的认识，有助于在治疗方面取得进步。急性脓毒症性凝血病是一个动态的过程，既花费时间，又特别消耗财力。与传统的检验相比，全血凝血方面的检验可为临床提供更多有用的信息。在脓毒症中，调节血栓的天然抗凝剂是下调的。当全身炎症和高凝状态存在时，患者可能从凝血系统的调节中获得益处。找到合适时机进行抗凝治疗，可能会最终使多器官功能不全的发生率降低。近期的研究成果 脓毒症性凝血病的发病机制，由致凝机制上调，且同时天然的抗凝机制下调共同参与而引起。侵袭性微生物导致的炎症，是一种自然的宿主防御过程，这种过程在治疗过程中不能被清除。如果预防多器官功能不全的策略想获得成功，需要在DIC高危患者分层识别方面下功夫，同时需要恢复炎症和凝血之间的平衡。总结 对于脓毒症患者，预防DIC是预防多器官功能不全避免死亡的关键治疗靶点。治疗中应用血栓弹力图、DIC的特异性指标、以及复合评分系统来对患者进行危险分层，是一个具有研究前景的领域。● 炎症和凝血紊乱不可分割地联系在一起，两者互为激活对方的正反馈因子● 凝血异常在脓毒症患者中几乎普遍存在，且在多器官功能不全可能发挥关键的作用● 脓毒症性凝血病可能是由针对单一媒介存在多条途径紊乱而造成的，这样就是为什么许多单一治疗策略并不能够改善预后的原因● 针对急性脓毒症性凝血病，理想化的治疗应是恢复炎症和凝血间的平衡，且不伴有不良的宿主反应。● 治疗策略应该是及时的、且应针对即将发生DIC的高危患者。脓毒症是一个动态的过程，常常是由感染引起的威胁生命的全身宿主反应。几个世纪以来，医生们一直在寻找控制该疾病的各种办法。1841年，奥地利内科医生Ignaz Semmelweiss观察发现，“学生们和医生们近期解剖污染的手掌和手指，会把处理尸体的药物传递给正在分娩的母体的生殖器官。通过这一敏锐的观察，他在自己所在的产科病房开展合适的手卫生策略，至此因脓毒症而死亡的胎儿得发生率从16%下降到3%。今天，脓毒症仍然是全球范围内首位的死亡原因，其发生率在（75-300）/10万。在美国，脓毒症的经济负担是惊人的。每年脓毒症患者花费接近240亿美元，且该数字呈增加趋势。单一的脓毒症病死率为25%，但是当合并多器官功能不全，其病死率成倍增加。目前，人们把更多注意力集中在对脓毒症炎症宿主反应方面。事实上，脓毒症患者表现出一些炎性生物标志物，往往在器官功能衰竭之前出现，这些标志物和器官衰竭之间呈一种因果关系。宿主对感染的炎症反应，可能最终被认为是机体抵御微生物入侵的一种保护机制。然而，当这种反应过分夸大时，炎症可导致多器官功能不全（MODS）。炎症和凝血紊乱密不可分地联系在一起，两者互为激活对方的正反馈因子。凝血异常在脓毒症患者中几乎普遍存在，可能在MODS中发挥了关键作用。急性脓毒症性凝血病（CAS）从显性血栓栓塞性病变到微血管纤维蛋白沉积，变化多端。在严重的病例，爆发性DIC表现为既有血栓形成，又有弥漫性出血。急性脓毒症性凝血病，可能是针对单一媒介存在着多种途径的紊乱引起的，这就是为什么许多单一治疗并不能改善预后的原因。本文将讨论急性脓毒症性凝血病的发病机制，以及它是如何与MODS发生关联的。本文还将重点关注检测凝血状态的工具，以及可能的治疗干预措施。急性脓毒症中，凝血功能障碍的检测是一项复杂且与时限性要求高的测量，由一系列的检测手段来提供最好的解释。传统的凝血实验室检查，如凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原均存在一些限制。首先，基于血浆的凝血试验清除了血小板，有助于血栓的形成。活化的血小板，通过提供凝血酶生成的表面，促使凝血因子聚集，传递至整个凝血系统，也有助于血栓形成。传统的凝血实验室检查不能反映体内凝血状况，不能提供定性或功能的数据。传统的凝血实验室的备选检测，如天然的抗凝剂、纤溶活性标志物、以及DIC分子标志物，对于特定疾病类型并未无特有的优势，在临床上并不实用。传统的凝血实验室检查通常面临与之类似的缺憾（见下述）。DIC传统的凝血实验室检查项目如下：（2）凝血酶原时间/部分凝血活酶时间/国际标准化比例（INR）（5） 抗凝标记物：蛋白C（PC）以及抗凝血酶（AT）III（7）抗纤溶活性：纤溶酶原激活剂抑制物（PAI-I）（8） DIC标志物：血酶原活化片段F1+2，凝血因子9（FIX），以及因子10（FX）活化肽，以及理论上，全血粘弹性检测应给临床医师提供体内凝血状态的大致概况。采用一系列的方式，脓毒症患者凝血功能的进展演化可以被识别，从而被用于指导治疗。理想情况下，对于正处于进展为MODS高危的脓毒症患者，这种监测手段能够提供预后价值。不幸的是，在脓毒症常规监测方面，支持应用血栓弹力测量法（TEM）的证据是低度到中度。此外，对于脓毒症，应用TEM指导合适治疗规范的研究还不多。还有，对血液高凝状态和低凝状态的定义尚未标准化，且在临床试验中，其应用内在有效性还是一个老问题。在脓毒症性凝血病相关的监测方面，各种研究结果千差万别。通常与传统的凝血实验室检查相比，在首个48h测量，血栓弹力测量法测量值在均正常范围内。值得注意的是，被认为低凝状态的患者（R值延长，a角减低，或者最大振幅（MA）减小）死亡率增加，DIC更常出现 。在一项包含30例严重脓毒患者、随访超过2天的研究中，有更高SOFA评分和APACHE II评分的患者，其最大凝块硬度（MA）降低，且血凝块形成时间（R值）延长。在预测进行性凝血病方面，血栓弹力测量法可充当一款有益的阴性预测工具。有关血栓弹力测量法在预测急性脓毒症病死率的方面预测价值，有研究提示，早期的低凝状态是一项独立的预测因子，该测量方法能够预测一系列严重脓毒症患者的28天病死率。Adamzik将简化的急性生理评分II（SAPS II）和SOFA评分与旋转的血栓弹力测量法（ROTEM；译者注：德国人的习惯称谓）测定的数值做比较，发现这些评分系统之间存在良好的相关性。事实上，ROTEM测定数值中呈病理性变化的患者，其30天生存率仅为58.7%，而当这些测定数值均正常时，其生存率却为85.7%。在该研究98例患者中，以ROTEM预测生存率要优于SAPS II评分系统和SOFA评分系统。Ostrowski等人用血栓弹力图监测入住ICU的重症患者，结果发现，低凝状态占22%，正常占48%，高凝状态占30%。低凝状态的患者，往往发展到MODS和死亡。入院时正常，随后进展到低凝状态的患者，其死亡率为80%。在众多的研究中，一个重要的发现是，入院时高凝状态或正常凝血状态的患者，较少发展到MODS和死亡。这一发现提示，对于那些在进展到器官衰竭的高危患者，可考虑进行危险度分层。对于脓毒症，血小板聚集法是另一种重要的粘弹性测量方法。该检验方法，采用多个血小板激动剂和缠绕线圈的电子阻抗方法，以确定全血样本的血小板功能。Brenner 等 对90例患者进行多次监测，其中30例严重脓毒症患者、30例外科术后患者、30例健康对照志愿者。与外科术后和健康志愿者相比，给予标准的激动剂后的脓毒症患者，其血小板聚集功能显著降低。血小板减少和血小板功能不全的结果已清楚地说明，在ICU住院的危重人群中，当血小板功能不全持续存在，死亡率会显着增加。从脓毒症诱发的凝血病中找出能预测正在进展为MODS的高危患者，联合参数的应用是当前该研究领域的热点。诊断方法，如国际血栓与止血协会（ISTH）的DIC评分，SAPS II，SOFA，及APACHE II，联合经典的、粘弹性测量可以提供最准确的预后价值[16]。2005年的研究，对凝血病使用了复合评分评价标准显示，严重脓毒症凝血障碍发生在首个24小时。,第1天出现恶化的凝血病，其28天死亡率更高。Koyama等人评估脓毒症中已证实的多个血浆标志物，如凝血酶-抗凝血酶（TAT）复合物、蛋白C（PC）、及PAI-1，以便估计病死率和演变为显性DIC的可能性。当这些血浆标志物被组合评估时，对于特定的患者，出现显性DIC曲线下面积的可达0.95。严重脓毒症患者死后尸检显示，常常弥漫性出血伴有微血管血栓形成以及终末器官损害。动物研究表明，利用内毒素血症制造的动物模型显示，脓毒症引起血管纤维蛋白沉积，导致器官功能衰竭。阻断或逆转这些动物的凝血病，证明可逆转器官功能障碍。最后，临床研究结果显示，DIC患者的死亡率增加，表明预防DIC是一个重要的治疗目标。在脓毒症患者，宿主对入侵微生物的炎症反应迅速启动，呈促凝血的状态。在肿瘤坏死因子和内毒素注入人类诱导的脓毒症模型中，在数小时可侦测到凝血酶的产生。此外，在脂多糖（LPS）输注的兔模型中，15分钟内可观察到内皮细胞损伤，使得重要的抗凝血机制受损。这种促凝状态产生的关键是，是组织因子释放和炎症细胞因子释放之间的相互作用。组织因子的表达似乎成为急性脓毒症性凝血病的始动因子。于细胞的表面，组织因子负责结合并激活VII因子，从而形成酶-辅助因子复合体，导致Xa因子的产量扩增。组织因子不仅在早期脓毒症患者中增加，而且组织因子途径在动物模型中受损，从而阻止凝血异常的发生。组织因子主要来源的争论还持续存在，因为许多类型的细胞都能表达。内皮细胞和单核巨噬细胞（如单核细胞和巨噬细胞）能够表达组织因子，正如肺、肾脏以及脑星形胶质细胞能够表达一样。在小鼠中单核细胞微粒表达组织因子，也显示激活了凝血系统。致炎细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）、IL-1和IL-6，在组织因子表达后被上调，这些致炎因子在抑制天然抗凝剂和引起内皮损伤方面起了主要作用。接下来，继发于炎症，血小板活化因子（PAF）直接被释放。血小板活化在多个方面导致血栓形成加速。首先，血小板P选择素表达，引起单核细胞组织因子表达增加，血小板粘附至白细胞与内皮细胞增强。一旦粘附到白细胞和内皮细胞，血小板就充当了凝血酶产生和其它凝血因子的细胞信号传递的一个表面。在严重脓毒症中，三种内源性抗凝剂明显削弱，这有助于早期炎症阶段的高凝状态形成（图1）。组织因子途径抑制物（TFPI）是一种早期凝血途径的调节剂，它受组织因子和FVIIa相互作用而被活化。TFPI（以前称为外源性途径抑制剂）在两个环节方面防止凝血过程的启动。首先，TFPI结合并抑制FXa。第二，TFPI-FXa复合物结合并抑制组织因子-FVIIa，从而阻止早期凝血瀑布扩大的过程。在脓毒症，TFPI既被消耗，又处于降解状态，从而导致促凝血状态。TFPI很快被消耗，因为它在血浆浓度相对小，约1-2.5nM。血管内皮细胞表达的TFPI也由纤溶酶强有力地降解，而纤溶酶在脓毒症早期是上调的。该结果在注入大肠杆菌的狒狒模型上被证实，当TFPI活性下降时，恰逢组织纤溶酶原激活剂活性最大。活化的蛋白C（APC）是一种强效的抗凝剂，也有致纤溶和抗炎的特性。因此，对于脓毒症，APC紊乱明显有助于早期的高凝状态形成。一旦凝血酶联结到凝血酶调节蛋白上，PC即被活化。内皮细胞的PC受体和辅因子蛋白S将其活化效应放大数倍。一旦被激活，PC起到蛋白水解酶的作用，裂解因子V和VII，而二者是凝血酶生成必不可少的成份。PC合成减弱，且中性粒细胞弹性蛋白酶完成降解与消耗，进一步降低其在血浆中的浓度。接下来，通过炎性细胞因子（如TNF-a，IL-1和IL-6）使得血栓调节蛋白表达的急剧减少。最后，在严重脓毒症中，内皮细胞的蛋白C受体（EPCR）下调，从而限制了PC的活化。有证据也表明，由于内皮细胞损伤，EPCR可能脱落，从而达不到增强PC的作用。在严重脓毒症，这种结果早至第2天可出现。凝血酶被循环中肝素样物质成倍地激活，而丝氨酸蛋白酶--抗凝血酶（AT）是一种凝血酶的天然拮抗剂。凝血酶的形成，AT合成被下调，AT消耗显著增加。此外，促炎细胞因子使得膜结合状态的、肝素样氨基葡聚糖在内皮细胞表面减少，从而进一步限制了AT的生物活性。在人类健康的志愿者中，输注内毒素可以模拟一个可预测的、快速变化的凝血系统。首先，在120分钟内，炎症标志物（如TNF和IL-6）生成增加，伴随着纤溶酶原激活物的同时增多，表明在150分钟内内皮细胞活化，该效应可被更大的、持续的纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）抵消，从而使血凝块更为持久。似乎活化的内皮细胞和血小板都可表达PAI。最后，因为血栓调节蛋白的含量降低，APC的减少也可能在降低纤溶方面起了作用。更少的APC的不足以抑制PAI，从而增强了血凝块的稳定性。凝血酶诱导了凝血酶活化的纤溶抑制物（TAFI）的形成，而TAFI是一种蛋白激酶，能降低血凝块的渗透性，并增加血凝块硬度。在脓毒症中，组织因子介导凝血酶的产生，以及炎症会产生致密血凝块，都有对抗纤溶的作用。这个过程被认为既可由TAFI介导，又可由血小板多聚磷酸盐分泌物介导，而血小板多聚磷酸盐分泌物使得组织纤溶酶原激活剂效率降低。此外，中性粒细胞弹性蛋白酶的分泌使得纤溶蛋白酶降解，有助于血凝块的变得持久。这样一个致密聚合的血凝块，能防止细菌分泌的蛋白酶破坏血凝块的完整性，进而易于播散。在脑膜炎球菌感染的患者，TAFI水平明显升高，与疾病的严重程度相关，且病死率更高。血管内皮是止血的重要调节因子，也是免疫细胞之间相互作用的位点。内皮细胞（EC）为致炎和抗炎机制提供媒介，调节纤溶，调节血管舒缩张力，并有免疫细胞信号转导的功能。因此，内皮细胞充当了宿主防御细菌入侵的重要屏障。内皮细胞的表面是一层带负电荷的多糖、糖蛋白，被称之为“糖萼”。完整的糖萼因其富含肝素硫酸盐，充当一种抗凝角色，使得循环中的血小板相互排斥。理想情况下，内皮细胞存在平衡其自身损伤后的致凝和抗凝机制，从而完成血管修复，对抗凝血酶的产生。然而，当局部损伤变成全身性损伤时，正如脓毒症，平衡的天平则移向促凝状态的一边。继发于炎症，血管通透性增加是脓毒症的一个标志，从而有助于器官功能不全以及可能引起凝血功能紊乱。由于炎症和凝血是紧密联系在一起的，凝血异常可从血管内皮保护的治疗中获益。表1列出了内皮损伤的多种机制，这些机制导致了血管通透性增加。在脓毒症，早期倾向致凝血状态形成，是促炎标志物介导的结果。这些促炎标志物，引起了膜结合蛋白（如血栓调节蛋白）表达降低。内皮细胞损伤也会导致内皮蛋白C受体的脱落和表达下降。这个PC途径的下调效应前面已经描述过。由脂多糖或者内毒素致使细胞内组蛋白释放，引起内皮细胞的凋亡。这就加重了炎症反应，诱导了血栓的形成。炎症综合征（如脓毒症）引起的血管内皮细胞的破坏，导致血小板快速粘附，从而导致微血管血栓形成。总之，内皮细胞层的破坏极大地促成了早期脓毒症性凝血病的发生。 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