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凝血病是危重病人的一种严重而频繁的并发症，其发病机制和表现可能因基础疾病的不同而不同。根据主要的临床表征，本综述将出血性凝血病和血栓性凝血病区分开来，前者以低凝血和高纤维蛋白溶解状态为特征，后者以全身性促凝血和抗纤维蛋白溶解表征为特征。我们讨论了常见的凝血病在发病机制和治疗上的差异。 凝血功能障碍是危重病人的严重并发症，会导致多器官功能障碍综合征（MODS），并与预后恶化有关。因此，'凝血病 '是一个通用术语，可定义为由多种原因引起的止血功能的任何改变或紊乱，导致出血、凝血或两者兼有。例子包括脓毒症症引起的凝血病（SIC）和创伤引起的凝血病（TIC）。然而，如果足够严重，这些凝血病会发展成弥散性血管内凝血（DIC），导致MODS（图1）。 
图1 与凝血功能最相关的临床情况包括脓毒症和脓毒性休克、恶性肿瘤、创伤、产科并发症、中暑、免疫紊乱和术后出血。DIC 弥散性血管内凝血，MODS 多器官功能障碍综合征 不同凝血病的发病机制、表现和处理部分取决于基础疾病（图2）。在DIC和所有的凝血病中，治疗导致凝血病的基础疾病是至关重要的。然而，每一种凝血病都有一个主导的临床表征，但患者可能表现出血栓性和/或出血性的特征，这取决于疾病的发展、治疗干预和时间。根据主要的临床表型，在本综述中，我们将区分以低凝状态和/或高纤溶状态为特征的出血性凝血病和具有系统性促血栓和抗纤溶表型的血栓性凝血病，并研究其发病机制和 治疗。
图2 最常与弥散性血管内凝血有关的临床情况可表现为出血或血栓形成的表型。DIC 弥散性血管内凝血，SIC 脓毒症引起的凝血病 在创伤引起的和围产期引起的凝血功能障碍后，尽管创伤后循环中立即出现大量的止血功能激活，但最初的低凝状态会导致受伤部位的出血（图3）。失血性休克的初始阶段与高纤溶状态有关。由于内皮细胞释放的组织凝血酶原激活剂 (tPA)，将血浆蛋白原激活为血浆蛋白。
图3 内源性创伤引起的凝血病。DAMPs 损伤相关分子模式，PAI-1血浆蛋白原激活剂抑制剂-1，PS 蛋白S，TF组织因子 在广泛的组织和内皮损伤后，损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎症细胞因子被释放，放大了凝血酶的生成、血块的形成和内皮病变。血小板粘附在受伤的内皮上，为激活凝血提供了一个促凝血的表面，在传播阶段，激活的血小板上的凝血酶生成放大。活化的白细胞和血小板形成血小板-白细胞聚集，活化的中性粒细胞和巨噬细胞释放细胞外陷阱，促进了血小板聚集和凝血酶的形成（图3）。不断产生凝血酶的出血导致了凝血因子的消耗。此外，血小板的衰竭改变了它们的聚集。 组织和/或器官损伤也可以改变止血平衡。例如，受伤的脑组织会释放大量的促凝血磷脂和微囊泡（MVs，而脑、胰腺、肺和泌尿系统的损伤会释放TPA来激活纤维蛋白溶解。 在怀孕期间，合体滋养细胞获得了类似内皮细胞的特性，具有止血功能，包括组织因子（TF）、蛋白C、蛋白S、蛋白Z和TF通路抑制剂（TFPI-2）的高表达。此外，正常怀孕期间，胎盘还可以释放血浆蛋白原激活剂抑制剂（PAI）-1和PAI-2，以防止纤维蛋白溶解。合胞细胞的破坏会通过大量的TF释放、炎症激活和纤维蛋白溶解亢进而产生促凝血作用 。 这种出血性凝血病可能会因无法控制的出血、为维持血压而增加灌注导致的血液稀释、休克和MODS导致的 '致命三联症'（凝血病、体温过低和代谢性酸中毒），以及因枸橼酸化血制品的消耗和灭活导致的低钙血症而进一步恶化。血制品的消耗和灭活导致的低钙血症。所有这些都可以说明凝血酶活性的降低、血小板功能的改变、凝血酶生成的延迟、低纤维蛋白原血症、纤维蛋白聚合的改变和凝块强度的改变。 随着失血性休克的发展，出血表型发展为血栓表型，特别是在用血制品和/或浓缩因子复苏后。血小板免疫调节功能的改变有助于这种血栓表型的形成。此外，最初的高纤维蛋白溶解在最初的组织损伤几小时后被抑制，这个术语被描述为 '纤维蛋白溶解关闭'，这是由于抑制剂、损伤的细胞副产品、以及其他物质的广泛释放。损伤的副产品和来自中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的中性粒细胞弹性蛋白酶的大量释放，减少了血浆蛋白原的可用性。 最后，在TIC中，脑损伤可能通过大量TF暴露而导致血栓形成障碍。大脑内皮von Willebrand因子的释放 (vWF)和ADAMTS13的清除功能受损。 在白血病、恶性血液病和某些形式的实体瘤（如前列腺癌或胰腺癌）患者中，15-20%的人发生DIC，出血性表现比血栓性表现更重要。出血并发症是早期死亡的主要原因，也是急性早幼粒细胞白血病（APL；法美英分类中的AML-M3）的临床特征，70-80%的患者在诊断或诱导治疗期间发生DIC。这种威胁生命的出血表现为DIC，也发生在单核细胞白血病或晚期腺癌中。此外，包括化疗、造血干细胞移植、嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗在内的治疗药物，以及细胞因子释放综合征，都可以引起内皮炎。此外，患者可发生继发性感染，可能在DIC的发展中起到重要的并发作用。 在这些肿瘤状态下，促凝血和高纤维蛋白溶解的特征可以同时存在。肿瘤细胞表达负责凝血激活的TF、促凝血蛋白，还有炎症细胞因子，如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子α，它们下调内皮血栓调节素和激活蛋白C抗凝血途径。然而，这些促凝机制在很大程度上被组织凝血酶原激活剂（tPA）释放增加导致的高纤维蛋白溶解压倒了。高纤维蛋白溶解在APL或DIC中很常见，而低纤维蛋白溶解在骨髓增生性疾病中很突出，与血栓形成的风险增加一致，在接受L-肝素酶治疗的ALL患者中也很突出。在后者中，血栓形成的风险增加是由获得性抗凝血酶缺乏引起的。 脓毒症中病原体入侵的全身性炎症是导致全身性凝血功能激活的原因，血管内促凝血剂的表型发生变化。表型变化，导致SIC（图7）。促炎症细胞因子诱导内皮细胞和单核细胞TF的表达，引发凝血功能，导致过多的凝血酶生成，将纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白网络。此外，接触相的直接激活和细菌多磷酸盐对反应性纤维蛋白溶解的抑制可以放大这种反应，导致过量的凝血酶产生和/或缺陷的纤维蛋白降解。纤维蛋白溶解可因抑制剂（PAI-1、凝血酶活性纤维蛋白溶解抑制剂-TAFI）的产生/激活增加和TPA减少而进一步受损。天然抗凝剂（蛋白C、蛋白S、凝血酶原和抗凝血酶）和TFPI限制了凝血功能的激活，它们要么被耗尽，要么活性降低。
图 7 脓毒症引起的凝血病的病理生理机制。 FcγR Fc-γ 受体、MVs 微泡、PAI-1 纤溶酶原激活物抑制剂-1、PMN 多形核白细胞、TAFI 凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂、TF 组织因子、TLRs toll 样受体 在脓毒症中，免疫细胞与凝血激活的相互作用被描述为“免疫血栓形成”，指的是导致凝血酶和微血栓生成的先天性血管内免疫反应。免疫血栓形成最初被描述为对抗病原体的有益宿主防御机制，允许它们识别、遏制和破坏 。然而，在脓毒症和脓毒性休克中，失调的免疫血栓形成可导致过度凝血激活，最终导致 DIC 并导致主要组织损伤。 活化的中性粒细胞释放促凝血 MV 和 NET。NET 是去浓缩的 DNA 纤维，携带瓜氨酸化组蛋白和蛋白水解酶，例如髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性蛋白酶 。MV 是由血小板和活化的单核细胞和中性粒细胞释放的亚微米质膜囊泡。MVs 可以触发内皮细胞和白细胞激活，诱导 TF 表达，并促进血管壁和心脏组织中的炎症信号通路 。此外，MV 暴露于磷脂酰丝氨酸会诱导凝血因子的组装。有趣的是，内皮细胞和白细胞 MV 表现出蛋白溶解功能，从而补充了它们的促凝血活性 。此外，MV 在 NET 上的共定位构成了一个能够促进血液凝固的表面，从而通过激活接触相（因子 XII）促进 NET 的潜在促凝血活性。此外，凝血酶的产生可能由组蛋白以血小板依赖性方式诱导，中性粒细胞弹性蛋白酶通过 TFPI 抑制剂的蛋白水解诱导。 实体癌相关凝血病 几项队列研究报告了癌症患者血栓并发症的高风险，高危腺癌患者的平均患病率为 15%，与非癌症患者相比，相对风险为 4 至 7。血栓形成风险增加是由于恶性肿瘤，取决于肿瘤类型和疾病阶段，但也与抗癌治疗干预有关，包括化学疗法、免疫疗法、手术或留置血管导管的存在 。例如，癌症化疗期间血栓形成的相对风险上升至 6.5，这主要是由于内皮损伤。 癌症中的高凝状态通常发生在 TF 介导的凝血激活、凝血的炎症调节、纤维蛋白溶解变化和内皮功能障碍之后。癌细胞和内皮细胞在凝血激活和血栓形成中都起着关键作用。内皮损伤期间释放的 vWF 血浆水平增加会增加血小板向受损内皮的聚集。肿瘤细胞、单核细胞、巨噬细胞和促凝血微泡表现出 TF，导致高凝状态。产生粘蛋白的肿瘤细胞也可能产生直接激活因子 X 的半胱氨酸蛋白酶，而癌细胞和血小板以及内皮 P-选择素和白细胞 L-选择素之间的相互作用可能诱导血小板微血栓形成。促炎性细胞因子可能进一步加剧促凝血途径的激活，这一过程可能会被化疗进一步放大。最后，一些癌细胞可能会表达纤维蛋白溶解抑制剂 (PAI-1) 或激活剂（tPA 或 uPA），从而导致抗纤维蛋白溶解活性或纤维蛋白溶解亢进，这取决于它们的相对水平。 癌症也可诱发 DIC，但与脓毒症诱发的 DIC 不同，患者表现出轻微的临床症状，具有轻度/亚急性/慢性血小板和凝血因子消耗的临床表现，这是由于一些促凝蛋白的产生代偿性增加以应对炎症。实体癌中的 DIC 主要特征是促凝活性和纤维蛋白沉积，与没有 DIC 的患者相比，这增加了他们发生血栓并发症的风险。 在一项大型的实体瘤前瞻性队列研究中，根据国际血栓与止血协会（ISTH）的诊断标准，1117名患者中有7%被诊断为DIC。这些患者大多为癌症晚期（76%为III/IV期），59%出现出血性并发症，34%出现血栓性并发症，7%出现出血性并发症。在多变量分析中，与DIC独立相关的因素包括晚期高阶段癌症、乳腺癌和肿瘤标本中存在坏死。更为普遍的是，主要来自胃肠道、胰腺、肺、乳腺或前列腺的腺癌是与DIC相关的主要肿瘤，还有可能是胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤。 凝血病管理应基于主要的临床表型/表现，或者是伴有低凝状态和纤溶亢进状态的出血性凝血病，或者是伴有全身促血栓形成和抗纤溶表型的血栓性凝血病（图 4）。除了治疗致病性疾病外，由于潜在的致病性疾病状态，大多数治疗干预仅是支持性的和部分有效的。然而，抗凝和纤维蛋白溶解途径的目标是恢复出血和血栓形成之间的止血平衡，这也会在治疗过程中发生变化。正如表 1 和表 2 所总结的那样，临床试验和实验数据在过去十年中使凝血病的管理取得了巨大进步，尽管仍有几个问题没有得到解答。
图 4 根据临床表型对凝血病进行管理。 FFP新鲜冰冻血浆、PCCs凝血酶原复合浓缩物、RBCs红细胞
处理外伤或围产期出血性凝血病需要容量复苏和休克逆转，所有这些都是损伤控制复苏的一部分。 止血性出血管理包括根据出血率和凝血测试进行输血和/或凝血因子浓缩物的补充疗法（图 5）。在特定的手术或放射学干预可以停止或控制出血之前，使用出血管理算法作为失血性休克多模式治疗计划的一部分至关重要（图 6）。在这一患者群体中，针对多种因素提出了特定的输血算法，包括红细胞 (RBC) 和血小板输注 。欧洲重症监护医学协会 (ESICM) 最近发布了输血策略建议 。专家建议对因外伤导致大量出血的危重患者采用高比例输血策略（至少 1 单位血浆/2 单位浓缩红细胞）（低确定性证据），而非外伤患者则没有建议。此外，对于外伤或危重病人的早期经验性纤维蛋白原替代，没有专家建议。此外，建议对非大量出血患者的红细胞和血小板输注采用限制性输血策略。
图5 临床大出血的管理。在此图中，我们认为临床大出血是指需要输血产品或其他血流动力学支持的出血患者。DOAC直接口服抗凝剂，FFP新鲜冷冻血浆，INR国际正常化比率，PCCs凝血酶原复合物浓缩物，PT凝血酶原时间
图6 成人大量出血的输血管理。 aPTT活化部分凝血活酶时间，DOAC直接口服抗凝剂，FFP新鲜冷冻血浆，Fg纤维蛋白原，Hb：血红蛋白，PCCs凝血酶原复合物浓缩物，PT凝血酶原时间，RBCs红血球，Temp 体温 急性白血病相关的DIC通常在开始抗肿瘤治疗后迅速缓解，但由于血小板减少，出血并发症往往需要输血支持。有人提出，在不出血和出血的病人中，血小板输注阈值分别为20-30.109/L和50.109/L，并保持纤维蛋白原水平>1.5-2g/L。不建议在这些患者中使用抗纤溶剂，因为会继发增加血栓风险，也不建议使用非分化肝素或重组活化因子VII。重组可溶性血栓调节蛋白可能会改善血液恶性肿瘤患者的DIC并减轻出血症状。 纤溶亢进是 TIC 和围产期出血发作时观察到的出血和凝血病的重要促成因素。 因此，多模式 TIC 治疗包括使用氨甲环酸 (TXA) 的辅助抗纤维蛋白溶解治疗，尽管内源性纤维蛋白溶解抑制剂，如 PAI-1 mRNA可能会减少组织损伤后的出血 。 与最大的随机对照试验 CRASH-2 一致，20,211 名创伤患者在受伤后 8 小时内接受 TXA 或安慰剂治疗，TXA 组的全因死亡率降低（14.5% 对安慰剂 16%；相对风险 [RR ] 0.91, 95% CI 0.85–0.97; p=0.0035) , ESICM专家推荐外伤出血危重患者3小时内使用（强烈推荐，高确定性）。 对于围产期凝血病，ESICM专家也“建议产后出血危重患者尽早使用TXA（有条件推荐，高确定性）”。 在 20,060 名临床诊断为围产期出血的妇女中进行的 WOMAN 试验报告称，TXA 减少了因出血导致的死亡（RR 0.81；95% CI 0.65–1；p=0.045），尤其是在分娩后 3 小时内给予（RR 0.69；95） % CI 0.52–0.91；p=0.008）。 一项多国随机、双盲、安慰剂对照、平行、优效性试验 (NCT03136445) 目前正在测试对接受血液恶性肿瘤治疗的患者使用 TXA 是否可以降低出血或死亡的风险以及血小板输注的需要。 除了应用大出血方案进行早期复苏外，根据止血缺陷的严重程度和性质指导及时给予止血治疗，可能允许采用针对性和个体化的方法来纠正凝血病。 床旁粘弹性止血试验被认为比传统的凝血试验更有效。 然而，最近一项针对出血性创伤患者的实用、多中心、随机对照 ITACTIC 试验报告称，与通过主动监测常规凝血试验加强的标准方案相比，粘弹性止血试验指导的干预未能改善结果。 在脓毒症和实体癌中凝血酶生成过多的血栓性凝血病的情况下，抗凝治疗可以预防或逆转过度凝血激活和免疫血栓形成失调（图 8）。 普通肝素 (UFH) 和低分子肝素 (LMWH) 会导致因子 Xa 和某些凝血蛋白酶（IXa、XIa、XIIa）失活增加（抗凝血酶依赖性），并且 UFH 还可以中和凝血酶。 肝素还具有免疫调节和抗炎特性，这是调节免疫血栓形成的重要考虑因素。 独立于凝血障碍的情况，临床研究表明 LMWH 与 UFH 相比对危重患者的疗效更佳，且出血并发症没有增加 。 因此，欧洲和美国的指南建议在危重患者中使用 LMWH 而非 UFH 进行药物预防（1B 级）。 几项荟萃分析，包括 Wang 等人的分析。 报道了接受肝素治疗的脓毒症患者的死亡率下降 ，但在该人群中仍需要来自大型随机对照试验的数据。 一项包括 125 名 DIC 患者的日本双盲试验比较了 LMWH (FR-860) 与肝素的有效性，并表明 FR-860 可能比肝素组有更高的改善率（分别20.5% 和 8.2%）。
图 8 脓毒症引起的凝血病的治疗目标：当前证据和未来展望。 DNA 脱氧核糖核酸、FcγR Fc-γ 受体、HNE 人中性粒细胞弹性蛋白酶、MVs 微泡、PAI-1 纤溶酶原激活物抑制剂-1、PMN 多形核白细胞、TAFI 凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂、TF 组织因子、TLRs toll 样受体 在脓毒症中，实验数据显示了凝血抑制剂（抗凝血酶、蛋白 C 和 TFPI）对内毒素动物存活的有益影响（表 2）。 然而，在 III 期研究中，抗凝血酶并没有提高患者的生存率，并增加了严重出血并发症的风险。 由于对脓毒症患者的生存没有益处且出血风险增加，重组人活化蛋白 C 被撤回（表 1）。 血栓调节蛋白(TM)是一种主要由内皮细胞表达的跨膜多结构域糖蛋白。 通过与凝血酶形成复合物，TM 允许蛋白 C 的激活和辅助因子 Va 和 VIIIa 的下游失活，从而限制凝血级联的放大 。 在感染性休克中，TM 的内皮表达下调，导致蛋白 C 的激活缺陷。此外，重组人 TM (rhTM) 的凝集素样结构域还通过抑制补体而具有抗炎特性 级联和白细胞粘附到内皮细胞，中和脂多糖 (LPS)，并降解高迁移率第 1 组促炎蛋白 (HMGB1)。 国际随机对照 SCARLET 研究比较了 rhTM 与安慰剂的效果，是该规模的第一项研究，仅包括脓毒症和凝血病患者，定义为血小板减少症或血小板在 24 小时内减少超过 30% 和 INR >1.4。 尽管在完整的分析集中没有观察到第 28 天死亡率的显着降低，但 rhTM 在第一剂治疗时患有持续性凝血病的亚组患者（即尚未纠正凝血病的患者）中更有效 试验中的随机化和治疗之间的差异）和那些在血栓预防的情况下没有接受肝素联合治疗的患者。 这些结果在对法国患者队列进行的事后分析中得到证实 。 rhTM 仍然是治疗感染性休克引起的 DIC 的潜在有希望的治疗方法，尽管日本指南中没有单独推荐它。 缺乏抗凝治疗的患者分层是大型临床试验失败的原因。 例如，在一些随机临床试验的事后分析中，最不严重的患者（预测死亡率<25%，APACHE II 评分<25，或 SAPS II<40）不能从肝素、抗凝血酶、APC、 或 rhTM获益，因为它们没有凝血病。 事实上，在感染性休克中使用生理性凝血抑制剂治疗只能使重症 (DIC) 患者受益，因为局部免疫血栓形成可以参与生理性免疫防御反应。 在脓毒性凝血病中，给予抗凝治疗以改变病原体和适应性宿主反应之间的微妙平衡。 虽然适应性凝血的激活是宿主防御机制（免疫血栓形成）的重要组成部分，但其失调和过度激活是有害的。 因此，有必要区分脓毒症或脓毒性休克患者，这取决于凝血激活状态被认为是有害（过度）还是有益（受控），这可能被视为“适应性止血”； 前者可以从抗凝治疗中获益，而后者则不会。 同样，虽然癌症相关凝血病更常与轻度或亚急性/慢性表现相关，但晚期实体瘤是 DIC 的主要原因之一，也是综合研究的主题。 因此，两项大型日本住院患者数据库研究评估了抗凝血酶或 rhTM 疗法对 IV 期实体瘤相关 DIC 患者的疗效，但与对照组相比，两者均未显示死亡率降低。 最后，由于接触激活（内在）途径在血栓生长中起着关键作用，一种有趣的替代方法是抑制该途径，从而在不增加抗凝治疗引起的出血风险的情况下产生抗血栓形成作用 。 FXI 通常对于生理止血不是必需的。 因此，抑制 FXI 已被确定为潜在的抗血栓靶标。 已经开发出靶向 FXI 的新策略，包括反义寡核苷酸 (ASO)，其减少 FXI 肝脏合成，阻断 FXI 激活或抗体或适体的活性，或通过小分子可逆地结合 FXI 活性位点。 这些新疗法尚未在脓毒症诱发的凝血病中进行评估。 除了旨在防止过度凝血激活的抗凝治疗外，为凝血因子水平极低的患者补充血浆蛋白和继发于脓毒性凝血病的抗凝血酶可降低出血风险并提高肝素的有效性。 在一项针对 80 名患有脓毒症症或感染性休克并发 DIC 前期并发症的儿童的临床试验中，早期使用新鲜冰冻血浆、低剂量肝素和氨甲环酸的组合与提高生存率和预防进展为 DIC 相关， 在不增加出血风险的情况下 。 此外，最近发表的两项针对成年患者的研究表明，早期血浆置换可以减少导致脓毒性凝血病的促凝血因子和抗凝血因子之间的失衡。 最后，最近一项针对感染性休克患者的概念验证研究表明，与 NETs DNA 结合的弹性蛋白酶会降解纤溶酶原，减少纤溶酶的形成，从而减少纤维蛋白溶解 。 这种低纤维蛋白溶解在导致 MODS 的 DIC 的发生中起主要作用。 纤溶酶原被 tPA 转化为纤溶酶，由受损的血管内皮细胞释放。 然而，循环中的纤溶酶原浓度限制了血栓的内源性裂解能力。 在这些患者中还观察到纤溶酶原浓度急剧下降，部分原因是纤溶酶原在纤维蛋白溶解过程中被消耗（转化为纤溶酶）。 然而，在脓毒症 DIC 中，与低纤维蛋白溶解相关的微血栓持续存在需要另一种解释。 在这些患者中检测到的主要功能性纤溶酶原缺陷可能主要与 NETs 的 DNA 结合弹性蛋白酶的蛋白水解有关。 与游离的弹性蛋白酶不同，DNA 结合的弹性蛋白酶对其主要抑制剂 α1 蛋白酶抑制剂具有抗性，因此能够将纤溶酶原切割成失去产生纤溶酶能力的片段。 因此，纤溶功能不全是感染性 DIC 的另一种治疗途径。 在这种情况下，sivelestat 是一种在日本有售的选择性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。 据报道，它在急性呼吸窘迫综合征和 DIC 患者中的使用，与对照组相比显示出改善的结果。 凝血病是重症监护中常见的并发症，值得医生特别注意，因为它会大大影响预后。 虽然基础疾病通常决定了凝血病的特定临床和生物学表现，但临床表现的演变取决于疾病的时间进程和治疗干预。 来源：
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