|
摘 要 凝血功能障碍是危重症患者的一种严重而常见的并发症，其发病机制和表现随疾病的不同而不同。基于主要的临床表型，目前的综述区分出血性凝血病(以低凝和高纤溶状态为特征)和血栓性凝血病(以全身血栓前和抗纤溶表型为特征)。我们讨论了常见凝血功能障碍的发病机制和治疗方法的差异。凝血功能障碍是危重患者严重、常见的并发症，可导致多器官功能障碍综合征(MODS)，并伴有预后恶化。因此，“凝血功能障碍”是一个通用术语，可以定义为任何由于多种原因导致的止血改变或障碍，导致出血或凝血，或两者兼有。例如败血症诱发的凝血功能障碍(SIC)和创伤诱发的凝血功能障碍(TIC)。然而，如果足够严重，这些凝血病发展为弥散性血管内凝血(DIC)，导致MODS(图1)。不同凝血功能障碍的发病机制、表现和处理部分取决于基础疾病(图2)。在DIC和所有凝血功能障碍中，治疗引起凝血功能障碍的基础疾病是至关重要的。然而，每种凝血病都有一个显性的临床表型，但根据疾病进展、治疗干预和时间，患者可能表现出血栓和/或出血特征。基于主要的临床表型，在这篇综述中，我们将区分出血性凝血病(以低凝和/或高纤溶状态为特征)和血栓性凝血病(具有全身血栓前和抗纤溶表型)，并检查其发病机制和治疗方法的差异。
出血性凝血病 非肿瘤性出血性凝血病 在创伤诱发和围产期诱发凝血功能障碍后，最初的低凝状态会导致损伤部位出血，尽管创伤后立即在循环中出现大量凝血激活(图3)。由于内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物(tPA)将纤溶酶原激活为纤溶酶，失血性休克的最初阶段与高纤溶状态相关在广泛的组织和内皮损伤后，损伤相关的分子模式(DAMPs)和促炎细胞因子被释放，增加了凝血酶的生成、血栓的形成和内皮病变。血小板粘附在受伤的内皮上，为凝血激活和在增殖阶段活化血小板上的凝血酶生成的放大提供了一个促凝血表面。活化的白细胞和血小板形成血小板-白细胞聚集物，活化的中性粒细胞和巨噬细胞释放细胞外陷阱，促进血小板聚集和凝血酶的形成(图3)。持续产生凝血酶的出血导致凝血因子的消耗。此外，血小板耗竭改变了它们的聚集。组织和/或器官损伤也会改变止血平衡。例如，损伤的脑组织会释放大量的促凝磷脂和微泡，而大脑、胰腺、肺和泌尿生殖系统损伤会释放tPA激活纤维蛋白溶解。妊娠期间，合胞滋养细胞获得具有止血功能的内皮细胞样特性，包括组织因子(TF)、蛋白C、蛋白S、蛋白Z和TF通路抑制剂(TFPI-2)的高表达。此外，胎盘在正常妊娠期间还可以释放纤溶酶原激活物抑制剂(PAI)-1和PAI-2，防止纤溶。合胞滋养细胞的破坏通过大量tf释放、炎症激活和高纤溶作用导致促凝作用这种出血性凝血病可能会进一步恶化，包括不受控制的出血、为维持血压而增加的灌注引起的血液稀释、休克和MODS引起的“致命三联征”(凝血病、低体温和代谢性酸中毒)，以及枸橼酸盐血液制品消耗和失活引起的低钙血症。所有这些都可以解释凝血酶活性下降、血小板功能改变、凝血酶生成延迟、纤维蛋白原降低、纤维蛋白聚合改变和凝血强度改变随着失血性休克的发展，出血表型发展为血栓性的，特别是在血液制品和/或因子浓缩的复苏后。血小板免疫调节功能的改变有助于血栓表型。此外，最初的高纤溶在最初的组织损伤后几个小时被抑制，一个术语称为“纤溶性关闭”，由于抑制剂、损伤的细胞副产品的广泛释放，以及中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)的中性粒细胞弹性酶，降低纤溶酶原可用性[21]。最后，在TIC中，脑损伤可能通过大量TF暴露、脑内皮血管性血友病因子(vWF)的释放和ADAMTS13的清除受损而导致血栓前障碍。恶性肿瘤性出血性凝血病 在患有白血病、恶性血液系统疾病和某些实体瘤(如前列腺腺癌或胰腺癌)的患者中，15-20%的患者会发展为DIC，出血的表现比血栓性的多。出血并发症是早期死亡的主要原因，也是急性早幼粒细胞白血病(APL;(法美英分型AML-M3)， 70-80%的患者在诊断时或诱导治疗时发生DIC。以DIC表现的危及生命的出血也可发生在单核细胞白血病或晚期腺癌。此外，化疗、造血干细胞移植、嵌合抗原受体(CAR) t细胞治疗合并细胞因子释放综合征等治疗药物可引起内皮炎。此外，患者可能会发生继发感染，而继发感染可能在DIC的发展中发挥重要的并行作用在这些肿瘤状态下，促凝和高纤溶特征可以共存。肿瘤细胞表达TF，负责凝血激活、促凝蛋白和炎症细胞因子，如白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子α，下调内皮血栓调节蛋白和蛋白C抗凝途径的激活。然而，这些促凝机制很大程度上被组织纤溶酶原激活物(tPA)释放增加导致的纤溶亢进所淹没。高纤维蛋白溶解在APL或DIC中很常见，而低纤维蛋白溶解在骨髓增生性疾病中很常见，这与血栓形成的风险增加相一致，并在接受l -天冬酰胺酶治疗的ALL患者中。在后者中，血栓形成的风险增加是由于获得性抗凝血酶缺乏引起的。血栓性凝血疾病 脓毒症引起的凝血功能障碍 脓毒症患者的全身炎症特征是病原体侵入宿主，导致全身凝血激活，并引起血管内促凝血剂表型改变，从而导致SIC(图7)。促炎细胞因子诱导内皮细胞和单核细胞TF表达，触发凝血，导致过度的凝血酶生成，将纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白网络。此外，细菌多聚磷酸盐直接激活接触相和抑制活性纤维蛋白溶解可放大该反应，导致过多的凝血酶产生和/或纤维蛋白降解缺陷。抑制剂(PAI-1，凝血酶活性纤溶抑制剂- tafi)的产生/激活增加和tPA的降低可进一步削弱纤溶作用。限制凝血激活的天然抗凝剂(蛋白C、蛋白S、血栓调节素和抗凝血酶)和TFPI要么被耗尽，要么活性较低在脓毒症中，免疫细胞与凝血激活的相互作用被描述为“免疫血栓形成”，是指导致凝血酶和微血栓产生的固有血管内免疫反应。免疫血栓形成最初被描述为一种对病原体有益的宿主防御机制，允许病原体识别、控制和破坏。然而，在脓毒症和脓毒症休克中，免疫血栓形成失调可导致过度凝血激活，最终导致DIC并导致重大组织损伤活化的中性粒细胞同时释放促凝剂mv和NETs。NETs是解压缩的DNA纤维，携带瓜氨酸组蛋白和蛋白水解酶，如髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性酶。mv是由血小板、活化的单核细胞和中性粒细胞释放的亚微米质膜囊泡。mv可触发内皮细胞和白细胞活化，诱导TF表达，促进血管壁和心脏组织炎症信号通路。此外，MV暴露于磷脂酰丝氨酸诱导凝血因子的组装。有趣的是，内皮细胞和白细胞mv具有原纤溶功能，从而补充其促凝活性。此外，mv在NETs上的共定位构成了一个能够促进凝血的表面，从而通过激活接触相(因子XII)促进NETs潜在的促凝活性。此外，凝血酶的生成可能由组蛋白以血小板依赖的方式诱导，也可能由中性粒细胞弹性酶通过蛋白水解TFPI抑制剂诱导实体肿瘤相关凝血功能障碍 几个队列研究报告了癌症患者血栓并发症的高风险，与非癌患者相比，高危腺癌患者的平均患病率为15%，相对风险为4 - 7。这种增加的血栓风险是由于恶性肿瘤，这取决于肿瘤类型和疾病阶段，但也与抗癌治疗干预措施，包括化疗、免疫治疗、手术或存在留置血管导管有关。例如，癌症化疗期间血栓形成的相对风险上升到6.5，主要是由于内皮损伤癌症中的高凝性通常发生在tf介导的凝血激活、炎症性凝血调节、纤溶性改变和内皮功能障碍之后。肿瘤细胞和内皮细胞都在凝血激活和血栓形成中起关键作用。内皮损伤时释放的血浆vWF水平升高，增加了损伤内皮细胞的血小板聚集。肿瘤细胞、单核细胞、巨噬细胞和促凝微泡表现TF，促进高凝。产生粘蛋白的肿瘤细胞也可能产生半胱氨酸蛋白酶，直接激活因子X，而癌细胞与血小板和内皮细胞p选择素、白细胞l选择素的相互作用可能诱导血小板微血栓的形成。促炎细胞因子可能进一步加剧促凝血途径的激活，这一过程可能会被化疗进一步放大。最后，一些癌细胞可能表达纤溶抑制剂(PAI-1)或激活剂(tPA或uPA)，根据其相对水平，导致抗纤溶活性或高纤溶活性癌症也可诱发DIC，但与脓毒症诱发的DIC不同，患者的临床症状较轻，由于炎症反应导致部分促凝蛋白的代偿性增加，导致血小板和凝血因子消耗的临床表现为轻度/亚急性/慢性。实体癌DIC主要以促凝活性和纤维蛋白沉积为特征，与无DIC患者相比，血栓并发症的风险增加在一项大型实体肿瘤前瞻性队列研究中，根据国际血栓和止血协会(ISTH)诊断标准，1117例患者中有7%被诊断为DIC。这些患者大多数为晚期癌症(76% III/IV期)，59%出现出血并发症，34%血栓性并发症，7%出血和血栓性并发症。多因素分析中独立与DIC相关的因素包括进展的晚期癌、乳腺癌和肿瘤标本中存在的坏死。更普遍的是腺癌，主要来自胃肠道、胰腺、肺、乳腺或前列腺，是DIC的主要相关肿瘤，也可能是胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤凝血功能障碍的处理 处理出血性凝血病 凝血功能障碍的处理应基于主要的临床表型/表现，要么是具有低凝和高纤溶状态的出血性凝血功能障碍，要么是具有全身血栓前期和抗纤溶状态的血栓性凝血功能障碍(图4)。除了治疗病因外，由于潜在的病因疾病状态，大多数治疗干预措施只有支持性和部分有效。然而，抗凝和纤溶途径的目标是恢复出血和血栓形成之间的止血平衡，这也在治疗过程中发生改变。如表1和表2所总结的，在过去的十年中，临床试验和实验数据导致了凝血疾病管理的巨大进步，尽管有几个问题仍未得到解答。控制出血 处理创伤或围产期出血性凝血病需要液体复苏和逆转休克，所有这些都是损伤控制复苏的一部分。止血出血管理包括输血和/或根据出血率和凝血试验的因素集中的补充治疗(图5)。出血管理算法的使用是失血性休克多模式治疗计划的重要组成部分，直到特定的手术或介入干预能够停止或控制出血(图6)。包括输血红细胞(RBC)和血小板。欧洲重症监护医学协会(ESICM)最近发表了输血策略建议。专家建议在因创伤而大量出血的危重患者中采用高比值输血策略(至少1单位血浆/2单位红细胞)(确定性证据较低)，而在非创伤患者中没有推荐。此外，对于创伤或危重患者的早期经验性纤维蛋白原替代，也没有专家建议。此外，对于非大出血患者的红细胞和血小板输注，建议采取限制性输血策略。急性白血病相关的DIC通常在抗肿瘤治疗开始后迅速消退，但出血并发症往往需要输血支持，因为血小板减少。已提出非出血和出血患者血小板输血阈值分别为20 ~ 30×109/L和50×109/L，维持纤维蛋白原水平> 1.5 ~ 2 g/L。这些患者不推荐使用抗纤溶药物，因为继发性血栓风险增加，未分离肝素或重组活化因子VII也不推荐使用。重组可溶性血栓调节蛋白可改善恶性血液病患者的DIC，减轻出血症状恢复血栓-纤溶平衡 高纤维蛋白溶解是TIC和围产期出血发生时观察到的出血和凝血功能障碍的一个重要因素。因此，多模式TIC治疗包括氨甲环酸(TXA)辅助抗纤溶治疗，尽管内源性纤溶抑制剂，如PAI-1 mRNA可减少组织损伤后出血。与最大的随机对照试验(CRASH-2)一致，20211名创伤患者在创伤后8小时内接受TXA或安慰剂治疗，TXA组的全因死亡率降低(14.5% vs 16%;相对风险[RR] 0.91, 95% CI 0.85-0.97;p = 0.0035) ， ESICM专家建议在创伤出血危重患者3小时内使用(强烈推荐，高确定性)在围产期诱发的凝血功能障碍中，ESICM专家也“建议对产后出血的危重患者早期使用TXA(有条件推荐，高确定性)”。在20,060例临床诊断为围生期出血的妇女中进行的WOMAN试验报告了TXA降低了出血导致的死亡(RR 0.81;95%置信区间0.65-1;p = 0.045)，尤其是在分娩后3小时内给予(RR 0.69;95% ci 0.52-0.91;P = 0.008)一项跨国随机、双盲、安慰剂对照、平行、优势试验(NCT03136445)目前正在测试TXA给接受血液恶性肿瘤治疗的患者是否可以降低出血或死亡的风险以及血小板输血的需要指导止血治疗 除采用大出血方案进行早期复苏外，根据止血缺陷的严重程度和性质，指导及时给予止血治疗(图7)，可实现有针对性、个体化的方法纠正凝血功能障碍。即时粘弹性止血试验被认为比常规凝血试验更有效。然而，最近一项针对创伤出血患者的实用、多中心、随机对照ITACTIC试验报告称，与常规凝血试验的积极监测增强的标准方案相比，采用粘弹性止血法指导的干预未能改善结果管理血栓性凝血疾病 预防血栓并发症 在脓毒症和实体癌症中产生过多凝血酶的血栓性凝血病的背景下，抗凝可以防止或逆转过度凝血激活和免疫血栓形成失调(图8)。肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)导致Xa因子和某些凝血蛋白酶(IXa, XIa, XIIa)的失活增加(抗凝血酶依赖性)，UFH也可以中和凝血酶。肝素还具有免疫调节和抗炎特性，是调节免疫血栓形成的重要因素。在不考虑凝血功能障碍的情况下，临床研究表明，在危重患者中，低分子肝素的疗效优于UFH，且不增加出血并发症。因此，欧美指南推荐危重患者使用低分子肝素进行药物预防(1B级)。包括Wang等人的几项荟萃分析报告了肝素治疗败血症患者的死亡率降低，但该人群仍需要大型随机对照试验的数据。日本一项包括125例DIC患者的双盲试验比较了低分子肝素(FR-860)和肝素的疗效，提示FR-860可能比肝素组(分别为20.5%和8.2%)有更高的改善率。在脓毒症中，实验数据显示凝血抑制剂(抗凝血酶、蛋白C和TFPI)对内毒素动物的生存有有益作用(表2)。然而，在III期研究中抗凝血酶并没有提高患者的生存期，反而增加了严重出血并发症的风险。重组人活化蛋白C因对脓毒症患者生存无益处且出血风险增加而被撤回(表1)血栓调节蛋白(thrombobomodulin, TM)是一种主要由内皮细胞表达的跨膜多域糖蛋白。TM通过与凝血酶形成复合物，激活蛋白C，下游失活辅助因子Va和VIIIa，从而限制凝血级联的扩增。此外，重组人TM的凝集素样结构域(rhTM)通过抑制补体级联和白细胞与内皮的粘附、中和脂多糖(LPS)、降解高迁移率组1促炎蛋白(HMGB1)也具有抗炎作用。国际随机对照SCARLET研究比较了rhTM和安慰剂的效果，是该研究中第一个仅包括脓毒症和凝血功能障碍患者的研究，定义为血小板减少或血小板在24小时内减少超过30%，INR >为1.4。尽管在完整的分析组中没有观察到第28天死亡率的显著降低，rhTM在给药第一剂治疗时出现持续性凝血功能障碍的患者亚组(即，在试验随机化和给药治疗之间没有纠正凝血功能障碍的患者)和在血栓预防的情况下没有同时接受肝素治疗的患者中更有效。这些结果在对法国患者队列进行的事后分析中得到了证实。rhTM仍然是一种有潜力的治疗感染性休克引起的DIC的方法，尽管在日本的指南中没有单独推荐它。抗凝治疗缺乏患者分层是一些大型临床试验失败的原因。例如，在一些随机临床试验的后分析中，病情最轻的患者(预测死亡率< 25%，APACHE II评分< 25，或SAPS II < 40)不能从肝素、抗凝血酶、APC或rhTM治疗中获益，因为他们没有凝血功能障碍。事实上，在脓毒症休克中使用生理性凝血抑制剂治疗只能对严重(DIC)患者有利，因为局部免疫血栓形成可以参与生理性免疫防御反应。在脓毒性凝血病中，抗凝治疗被用来改变病原体和适应性宿主反应之间的微妙平衡。虽然适应性凝血的激活是宿主防御机制(免疫血栓形成)的重要组成部分，但其失调和过度激活是有害的。因此，有必要区分脓毒症和脓毒症休克患者，视凝血激活状态是有害(过度)还是有益(可控)，可认为是“适应性止血”;前者可以从抗凝治疗中获益，而后者则不能。同样，虽然癌症相关凝血功能障碍多与轻度或亚急性/慢性表现相关，但晚期实体瘤是DIC的主要原因之一，也是全面研究的课题。日本两项大型住院患者数据库研究评估了抗凝血酶或rhTM治疗对IV期实体瘤相关DIC患者的影响，但两者均未显示出与对照组相比的死亡率下降最后，由于接触激活(内在)途径在血栓生长中起着关键作用，一个有趣的替代方法是抑制这一途径，以在不增加因抗凝治疗而导致的出血风险的情况下具有抗血栓作用。对于生理性止血，FXI一般不是必需的。因此，抑制FXI已被确定为一个潜在的抗血栓靶点。针对FXI的新策略已经被开发出来，包括反义寡核苷酸(反义寡核苷酸ASO)，它可以减少FXI在肝脏的合成，通过抗体或核酸抑制剂阻断FXI的激活或活性，或者通过小分子可逆地结合到FXI活性位点。这些新疗法尚未在脓毒症引起的凝血功能障碍中得到评估。在这方面，sivelestat是一种选择性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂，在日本可获得。它在急性呼吸窘迫综合征和DIC患者中的应用已被报道，与对照组相比，结果有所改善。结论 凝血功能障碍是重症医学科中常见的并发症，值得医生特别注意，因为它在很大程度上影响预后。虽然基础疾病通常决定凝血功能障碍的特定临床和生物学表现，但临床表现的演变取决于疾病的时间进程和治疗干预措施。
|
