急性脓毒症性凝血病（续）

急性脓毒症性凝血病（续）

重症行者翻译组 子木译

弥慢性播散血管内凝血（DIC）

临床上，DIC是弥散性血栓形成和出血同时存在的一种临床过程。持续的血栓形成导致凝血因子消耗，最终引起低凝状态。严重感染的患者，50-70%存在相关的凝血功能异常，而大约35%患者符合DIC的标准。治疗DIC的标志仍然是根除疾病潜在的病因，当凝血紊乱出现时给予干预。然而，出现DIC必须尽快加以处理，因为一旦明确诊断，其相关的病死率是很高的。DIC的诊断标准已经出台，采用普通实验室联合临床标准。临床上，该标准被用于区分有弥漫性出血的显性DIC和非显性DIC，后者对抗凝治疗可能是有用的。

 

多器官功能不全的发病机制

因促炎症状态和高凝状态之间的多次相互作用，于是严重脓毒症相关的器官功能不全产生了。人们普遍接受的认识是，DIC是形成MODS的原因。另外，最近的研究让我们对MODS的其它介质有所了解，即这些介质是凋亡的和坏死的细胞释放的细胞内蛋白的结果。高迁移率族蛋白1（HMGB1）源自于死亡的细胞，释放到宿主循环引起全身炎症反应，使血栓播散。巨噬细胞、内皮细胞、单核细胞，都能够释放这种HMGB1蛋白。这些细胞因子活化的蛋白在脓毒症患者是持续升高的，小鼠模型中其升高与病死率高具有相关性。其它细胞内释放的蛋白（如中性粒细胞外的陷凹相关的组蛋白，NETs）对器官是有很大毒性的，可以诱导炎症，促进血栓形成。NETs由炎性细胞因子、血小板活化、富含组蛋白DNA纤维以及抗微生物蛋白激发而产生。组蛋白（H3和H4）通过多种机制诱导凝血酶的生成。首先，胞外组蛋白呈剂量依赖性地削弱血栓调节蛋白对蛋白C的激活，因此降低天然抗凝剂，即活化的蛋白C的抗凝作用，从而阻断了APC的抗炎的作用。其次，通过组蛋白介导的血小板活化和P-选择素的表达，凝血酶生成增加。P-选择素的表达，使血小板粘附于血管内皮细胞和白细胞增加。因此，HMGB-1和组蛋白释放入血液循环使炎症和血栓形成得以强化，促进细胞死亡和MODS发生。

 

血栓在脓毒症中是一项保护性机制

在脓毒症中，我们对于血栓形成和炎症的认识，来自于几十年的动物试验和人的研究。了解早期对脓毒症的误解的关键，在于了解早期的动物研究是如何实施的。常用的小鼠模型，静脉给药，内毒素或脂多糖，甚至活菌如大肠杆菌。LPS和内毒素注入的模型，一致倾向于高估宿主的炎症反应。因此，早期的仅单独以炎症介质做为脓毒症研究目标，临床上无疑都是不成功的。同样，普遍地抑制凝血系统，其结局是灾难性的，因为有证据显示，入住ICU的低凝状态、且有更高出血倾向的患者，其死亡率更高。这些策略，忽略了高凝状态使病灶局限化具有保护作用的机制。局限化是指，急性期致炎症反应相互作用，诱发凝血，试图来隔离细菌或隔离入侵的病原微生物。急性期蛋白（如纤维蛋白原和凝血因子V），在急性脓毒症中快速升高，使得高凝反应增强。同时，两个强大的天然抗凝剂，蛋白C和抗凝血酶均下调。在这种早期保护性机制中，蛋白C和抗凝血酶可被看作是不利于保护的急性期蛋白。今天，脓毒症的模型被视作既有致炎又有抗炎或者混合性的抗炎反应综合征（MARS）。

 

针对脓毒症介质的治疗

理想的针对急性脓毒症性凝血病的治疗应该是，使炎症和凝血的平衡恢复，而对感染所致的宿主反应无不良的影响。一些临床试验未能认识到炎症是一种重要的保护机制，或是对于脓毒症患者的不同阶段使用单一的治疗策略。针对TNFa、IL-1受体以及内毒素的抗体治疗，均未能证明降低死亡率。抗凝剂试验也未能显示有效，可能因为入选了不伴有DIC患者，不确定何时开始治疗，以及对出血的重要性估计不足的倾向。这体现了开发DIC特异性诊断标准的重要性，其标准采用复合评分系统，高级的DIC标志物，以及血栓弹力测量法。

 

组织因子途径抑制物（TFPI）

如前所述，TFPI在脓毒症迅速消耗。早些时候的研究，对TFPI替代治疗效果做了评价，结果表明，INR大于1.2的患者，死亡率没有改变，而不良出血事件却增加了。然而，该研究的亚组分析显示，在社区获得性肺炎（CAP）患者，也没有得出对生存率有益的趋势。2011年，Wunderink等人公布了一项大型安慰剂对照研究的结果：在CAP患者，应用重组TFPI治疗，仍然没有得到生存获益的结果，尽管重组TFPI治疗在改善凝血参数的生物活性方面，作用是明显的。

 

抗凝血酶（AT）

抗凝血酶以1：1的方式抑制凝血酶，在与内皮细胞表面上的受体相互作用后，最大限度地被激活。通过抑制凝血酶-因子X复合物（可刺激IL-1和IL-6），AT具有抗炎作用。最近，日本急性医学学会DIC委员会，评价了AT在一项前瞻性、随机对照研究的应用情况。合并DIC（应用DIC评分系统来诊断）的患者，以AT治疗超过3天，被认为恢复更快，且并没有增加出血性事件。在另一项非随机的大型研究中，Iba等人确定在AT活性基线值低且并有脓毒症的患者中，应用高剂量AT治疗（3000IU/d，AT 3000）能改善生存（AT 1500 65.2%对AT 3000 74.7%）。重要的是，这些研究应用了DIC的评分系统，对显性DIC进行了确认，而且把握了抗凝治疗合适的时机。

 

活化的蛋白C

多少年来已明确，在脓毒症中，蛋白C迅速下降，且PC水平越低其预后越差。2001年，前瞻性重组人活化蛋白C在严重脓毒症全球评估研究（PROWESS）报道，应用重组APC组死亡率令人兴奋的更低一些（印第安纳波利斯，美国）。然而，当前瞻性重组人活化蛋白C在严重脓毒症和脓毒症性休克的全球评估试验（PROWESS-SHOCK）报告，在28天或90天并没有发现在病死率方面获益，随后重组人活化蛋白C从市场上退出。从那之后，无数的临床研究，观察了这一人口亚群，期望重组活化蛋白C（rAPC）会产生有益的结果。Casserly等人对15 022例拯救脓毒症运动注册患者进行类似的评价，结果发现，以rAPC治疗组降低住院病死率[OR=0.76，P <0 0.001 ]。同时，与单器官衰竭的患者相比，多器官衰竭患者的医院病死率显着减少（OR 0.82对0.78）。2012年由Kalil完成的一项荟萃分析显示，患者疾病的严重程度越高，其病死率方面越获益，但其出血不良事件发生率要比PROWESS试验所报道的更高。这项研究的结果表明，选择合适的脓毒症人群，rAPC可能获益。

 

血栓调节蛋白

血栓调节蛋白（CD141）是一种内皮细胞跨膜糖蛋白，在止血过程中发挥调控功能。通过结合凝血酶，它可以防止纤维蛋白原转化为纤维蛋白，并防止凝血酶与血小板相互作用。凝血酶–血栓调节蛋白复合物激活PC，导致其活动活性增加100倍。重组血栓调节蛋白（rTM）在DIC和脓毒症以及在临床试验都有过研究。Hoppensteadt等人将rTM在DIC中应用研究显示，凝血酶标志物的产量（如TAT复合物、凝血酶原片段（F1.2））随rTM的治疗随后逐渐降低。在对234例由恶性肿瘤或感染引起DIC的患者，用可溶性血栓调节蛋白（ART-123）治疗。同肝素治疗组比较，血栓调节蛋白组DIC改善的比例为66.1%，而肝素组该比例为49.9%。该研究中，应用ART-123组的不良出血事件发生率显著低于肝素组。另一项86例感染诱发的DIC研究中，与非干预组相比，静脉应用rTM治疗的干预组死亡率更低，SOFA评分改善（37%对58%，P 0.038）。随后另一项750例脓毒症合并DIC患者的研究证实，应用ART-123改善28天病死率。对于这项充满前景的治疗来说，决定最佳的治疗时机将是重要的。

 

细胞凋亡

对于脓毒症小鼠模型的研究证实，用IL-7治疗，对于减少重要的CD4和CD8 T细胞的凋亡有益，而且还改善免疫功能。IL-7似乎有抗凋亡功能，特别是对于白细胞生存。靶向程序性细胞死亡可能在降低炎性组蛋白和HMGB1发挥着重要作用，而炎性组蛋白和HMGB1被释放到脓毒症患者的全身血管中。该免疫调节的研究，强化了凝血和炎症之间的密切联系。

 

结论

宿主对感染侵袭的防御是一个高度调控的过程，涉及炎症和抗炎的过程。在使侵袭局限化尝试的过程中，宿主产生止血的凝血酶屏障和致密的纤维蛋白网。病理上，这些纤维蛋白沉积可导致微血管血栓，导致终末器官缺血。建立一个可操作的、生物标记物可提示的脓毒症定义和DIC定义，是在构建新的试验性治疗的第一步。最后，我们必须在患者的分层和分期方面取得改进，以便确定干预的最佳时机。