所有脓毒症患者都应抗凝治疗吗？是的

所有脓毒症患者都应抗凝治疗吗？是的

重症行者翻译组 张根生 王坤媚 朱桂军

由于凝血酶的过多形成、纤维蛋白降解缺陷以及天然抗凝剂的缺乏，脓毒症总是不可避免地活化血液凝血系统，促进纤维蛋白沉积并最终导致弥散性血管内凝血(DIC)。作为微血管血栓的后果，脓毒症诱导的凝血病与多器官功能障碍综合症(MODS)相关，并提示预后不良。这些为所有脓毒症患者都需要抗凝治疗提供了基础。

提出免疫血栓的概念很有必要，其突出显示把凝血激活理解为固有免疫防御机制而不仅仅是感染后恶化后果，这在我们的PRO定位中也是应该极力呼吁的。的确，止血 (haemostasis)可以理解为机体非特异性的第一道防线，可调控的轻度凝血酶活化证明其有益于机体对细菌攻击的存活。因此，识别“有害的止血”或者DIC仍然是危重症医师的一个医学范式/准则(paradigm)。而血液凝固(血凝)可能是脓毒症和脓毒性休克治疗的一个潜在靶点，以预防或抵消过度的凝血活化。内源性抗凝血蛋白C (APC) 和抗凝血酶的降低与DIC的严重度相关，大多数认为抗凝剂可以改善预后。脓毒症患者至少存在血栓形成的高风险，因而预防性抗凝是经常需要的，而肝素可以达到这一目的 (图1)。在内毒素动物模型中，实验研究发现抗凝 (抗凝血酶、蛋白C和组织因子通路抑制剂-TFPI )能够使机体获益，反过来说明凝血酶的形成对存活不利。

肝素活化抗凝血酶，导致凝血酶、因子Xa和一些蛋白酶的灭活。尽管其确切的体内机制还不清楚，但肝素被认为是脓毒症潜在的抗凝剂。由“王”等学者做的荟萃分析(meta-analysis)发现给予肝素能够降低脓毒症患者的死亡率。基于半衰期短并有拮抗剂，因此肝素的使用容易调控。尽管在Ⅱ期临床研究中发现抗凝血酶的使用与生存率增加相关，但其不能在更大样本的Ⅲ期实验中被证实。另外，抗凝血酶的最佳使用剂量以及治疗疗程还不确定；考虑到对脓毒症的有效性和安全性，日本的实验(trails)和meta-analysis倾向于使用中等剂量。

血栓调节素作用于凝血酶，催化蛋白C向活化蛋白C的转换，具有潜在的抗凝和细胞保护作用[8]。在这些不同的实验中，出血并发症的风险相对是低的，这提示尽管存在凝血障碍，对这些脓毒症诱导的DIC患者进行抗凝是安全的。尽管具有一些特性，但这些抑制剂并未在临床试验中显示获益，因而也取消了活化蛋白C这种创新性治疗的应用，相应的是，最近拯救脓毒症运动也不推荐任何特异性的抗凝治疗。然而，通过分析一些间接反应是有帮助的，在一些随机临床试验的事后分析中发现抗凝血酶、活化蛋白C或血栓调节蛋白治疗并不能让病情不是很严重的重症患者(如预计死亡率﹤25%，APACHE II评分﹤25或者SAPS II评分﹤40)获益。在PROWESS研究中，APC能够显著降低脓毒症患者的死亡率，这与其抗凝和细胞保护作用相关，并改善微循环。的确，对最初的PROWESS研究的事后分析，发现大部分DIC患者(根据调整的ISTH 2001 “overt”标准)能够从中受益。无论治疗分配如何，PROWESS研究发现抗凝治疗能改善携带FVLeiden杂合子的存活。

     然而，活化蛋白C试验的主要缺点是缺乏相关的生物标记物来鉴别特定的患者人群。用更一般的术语来说，也就是缺乏根据凝血活化状态来对脓毒症患者进行分层或分层不够，导致错误(无用)的抗凝治疗分配(分组)，这可能部分解释这些实验的阴性结果。的确，尽管有几种评分系统，但是对于DIC的识别还远远不够！而且，抗凝治疗也可能打破病原体和机体适应性反应之间的紧密平衡。血栓调节素，其兼有抗凝和抗炎作用，代表另一种治疗选择。有趣的是，发生出血并发症的风险在这些不同的临床实验中是相对低的，提示尽管存在凝血功能障碍，脓毒症患者的抗凝治疗一般是相当安全的。目前基于凝血病标准而对选择性特定脓毒症患者给予针对性抗凝治疗的研究很少。现在血栓调节素的开发，遇到的情况也就是这样。一项关于血栓调节素应用的研究，共纳入800例血小板低合并国际标准化比值(INR) 延长的脓毒症患者，发现其Ⅱ期临床结果令人鼓舞人心，因此这项研究顺利继续进行，并已进入下半阶段进程。

    即使有几个研究已经提示在脓毒症诱导的DIC患者亚群中取得获益的效果，但尚未找到理想的抗凝剂。因此，在向特殊亚群患者推荐使用特定抗凝剂之前还需要进一步的临床研究实验。所有的抗凝剂可能不具备相同的特性，它们中的一些可能还额外具有细胞保护作用。另外，迫切需要能够对早期DIC做出诊断和提示预后的生物学标记。最近，Delabranche等发现来自内皮和白细胞衍生的微粒能够反映内皮和白细胞的活化，其可作为在脓毒性休克患者中出现脓毒症诱导性DIC的相关生物标记物，并可能有助于早期诊断和患者的分层以及提供未来的治疗策略。

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