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Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation.Iba T, Levy JH,Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M; Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis.J Thromb Haemost.2019 Jul 20. doi: 10.1111/jth.14578. 
DIC科学标准委员会，国际血栓与止血协会围术期与重症科学标准委员会1）日本东京顺天堂大学医学研究生院急诊与灾害医学系教授，toshiiba@cf6.so-net.ne.jp2）美国北卡罗来纳州达勒姆市杜克大学医学院麻醉学、重症监护和外科教授，jerrold.levy@duke.edu3）加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学病理与分子医学系和医学系教授，twarken@mcmaster.ca4）英国曼彻斯特皇家医院血液学部，jecko.thachil@cmft.nhs.uk5）阿姆斯特丹大学医学中心医学教授，地址：荷兰阿姆斯特丹大学医学中心，邮箱：t.vanderpoll@amc.uva.nl6）伦敦大学学院医院NHS信托基金会医学教授，伦敦，英国，MARCEL.LVIV-NHS.NET2001年，国际血栓形成与止血学会（ISTH）将弥散性血管内充血（DIC）定义为“不同病因导致局部损害而出现以血管内凝血为特征的一种继发性综合征,它既可由微血管体系受损而致,又可导致微血管体系损伤,严重损伤可导致多器官功能衰竭。目前认为脓毒症诱导的DIC是由感染引起的凝血障碍，同时伴随可导致内皮功能障碍的急性全身炎症反应。脓毒症时，内皮损伤和继循环异常之后的组织损伤可导致多器官功能衰竭，DIC即是其中可影响患者预后的血栓与炎症反应。尽管有不少RCT研究，但脓毒症相关DIC的抗凝治疗的疗效仍然存在争议。这些研究尽管都是针对的脓毒症患者，但是伴发的DIC却并不一致。近来研究报道抗凝治疗可以改善脓毒症性凝血病或DIC患者的结局，大型RCT的亚组分析显示脓毒症性凝血病或DIC亚组的死亡风险显著降低。由此，我们相信脓毒症性凝血病患者可以从抗凝治疗中获益。然而，用繁多的凝血实验筛查所有的病人费用较高，由此，科学标准委员会为显性DIC（overt DIC）制定了简单易行的诊断标准。刚入ICU时就进行DIC筛查与低死亡率有关，如果入ICU两天后重复筛查与低死亡率的相关性会增加，这提示DIC筛查能够改善预后。但是，如果病人具有严重的凝血障碍，同时满足ISTH显性DIC诊断标准，抗凝治疗也可能无法改变疾病进展。因此，科学标准委员会提议对DIC设定一种新的针对DIC早期阶段的诊断标准，即脓毒症性凝血病（sepsis-induced coagulopathy,SIC）。SIC的诊断标准对于临床上简单识别DIC、并进行DIC的深入研究具有重要意义。本文中，我们将描述显性DIC与SIC的不同特征，并示范诊断DIC的两步法。我们也会更新2013年发布的ISTH DIC指南中发布的诊断和治疗策略。表1 ISTH overt DIC and SIC scoring systems
由于凝血系统的病理激活和消耗性凝血病，DIC会引起血小板计数和凝血因子水平降低。1983年，日本发布了由临床症状和实验室参数[包括血小板计数、凝血酶原时间(PT)比率、纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物（FDP）和纤维蛋白原]组成的第一个DIC诊断标准。随后，ISTH的DIC科学标准委员会推荐了显性DIC诊断标准。本标准更强调实验室标志物，并增加了除了FDP以外的又一纤维蛋白相关标志物-D二聚体（DD）。本标准中血小板减少的重要性减弱，而纤维蛋白相关标志物的重要性增加。尽管ISTH 显性DIC诊断标准已经收到广泛使用，还是出现了其他的DIC评分系统。特别是日本急诊医学会（the Japanese Association forAcute Medicine，JAAM）诊断标准在日本得到广泛应用，并用于启动抗凝治疗。JAAM DIC诊断标准专门为了脓毒症与创伤急性发生的DIC设置，其中取消了纤维蛋白原的积分，但增加了急性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS)的评分。不像ISTH诊断标准，血小板计数的变化也可以影响评分。已有文献评价了这两种评分系统差异与优势。但是，因为DIC诊断没有金标准，不同积分系统的诊断准确度的相互比较富有挑战。既往有研究用对死亡率的预判价值来评估DIC诊断标准的准确度。但是这样的评估方法也有问题，其原因主要在于DIC诊断标准并不能像APACCHE评分或者SOFA评分那样直接评估疾病的严重程度。这些诊断方法的重要性在于明确患者是否能从特定疗法获益或者急性疗效评价。例如，析因分析显示接受重组活化蛋白C（rAPC）治疗的ISTH显性DIC患者，比未用rAPC患者死亡风险降低；但是非显性DIC患者没有体现这种获益。这个例子说明显性DIC诊断标准不只是诊断工具，而且能够区分从目标治疗中获益的病人群体。脓毒症性凝血病的一个特征就是由纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1 , PAI-1）过度表达引起的纤溶抑制。相反，这种纤溶抑制在肿瘤相关的DIC上非常罕见。由此，脓毒症相关的DIC由于器官灌注下降通常会发展为器官功能障碍，而大出血则是纤溶型DIC（非脓毒症）的常见特点。所以低纤维蛋白原血症在脓毒症并不常见，纤维蛋白相关标志物的升高与脓毒症的严重程度也不相关。而与脓毒症死亡率相关的指标是血小板计数下降和PT延长。基于以上考虑，2017年ISTH DIC科学标准委员会成员提出SIC诊断标准以区分脓毒症合并凝血紊乱的患者。该诊断标准也随着脓毒症3.0定义的更新进行了调整。SOFA评分被用于诊断器官功能障碍，SIC也被定义为“感染诱导的器官功能障碍和凝血病”。SIC诊断标准很简单，仅包括3项：血小板计数、PT-INR和SOFA评分。SOFA评分被纳入用于确定脓毒症但不反映脓毒症的严重程度，因此，即便SOFA评分＞2也被仅被限定为2分。对于器官功能障碍评估，qSOFA用于急诊环境下，其有效性有待验证。SIC评分价值已经实验验证。ISTH DIC科学标准委员会成员在脓毒症合并凝血病的患者比较了SIC与ISTH显性DIC诊断标准。结果发现所有满足ISTH DIC标准的脓毒症患者也全部符合SIC诊断标准，而符合SIC标准的患者也均进展成为ISTH DIC患者。另一项研究中，SIC标准诊断的病人群体类似于JAAM DIC标准。相比JAAMDIC标准，SIC标准取消了FDP/DD指标， 应用SOFA评分取代了SIRS评分。另一个实验报道了基于日本队列研究脓毒症患者的SIC诊断标准的价值。这项研究发现符合ISTH 显性DIC诊断的患者仅占符合SIC诊断标准患者的一半，符合这两种诊断标准的患者死亡率都较高。此外，满足ISTH 显性DIC或SIC诊断标准的脓毒症患者均显示抗凝治疗有效。故此，我们制定了一个简化的两步序贯评分系统用于DIC的早期诊断，即先应用SIC评分系统筛查DIC，对满足SIC诊断标准的患者应用ISTH DIC评分系统进行再评估（图1）。我们认为这种方法能够及时发现能从抗凝治疗中获益的的脓毒症患者。
1. 普通肝素（Unfractionated heparin，UFH）与低分子肝素（low-molecular-weight heparin，LMWH）抗凝治疗对于脓毒症性DIC的疗效仍有争议，血栓预防治疗也并非常规。在以前的ISTH指南中，在没有高质量证据的情况下，LMWH较UFH更常推荐用于血栓治疗和深静脉血栓的预防。事实上，UFH和LMWH研究难度大，部分原因是它们也是静脉血栓预防的常用药物。一项RCT研究肝素用于治疗脓毒症，但结果并无生存获益。但是，这项研究主要针对疑似脓毒症和并未确定发生DIC的患者。有2项RCT比较了肝素和其他抗凝剂用于治疗脓毒症性DIC的患者。Aikawa等对重组可溶性血栓调节蛋白（recombinant soluble thrombomodulin，rsTM）三期临床试验进行亚组分析。在80例脓毒症患者，rsTM治疗脓毒症的死亡率是21.4%，肝素治疗组的死亡率是31.6%(95% CI: -9.1% to 29.4%)。Aoki等比较49例应用APC与55例应用UFH治疗脓毒症的患者，结果显示APC治疗组存活率更高（20.4% vs. 40%, P < 0.05）。Liu等报道对37例处于脓毒症相关的DIC前期患者应用小剂量肝素，结果显示高凝状态、多器官功能障碍和住院时间都有改善。但是这些研究样本量太小，无法得出确切结论。总之，在针对已经有凝血障碍的患者使用肝素防止患者由凝血病进展为DIC时，肝素的治疗剂量需要谨慎。LMWH较UFH更受推荐。抗凝血酶是一种重要的生理性抗凝剂，以约2.57μM（0.125至0.160 mg/ml）的血浆浓即可抑制凝血酶和急性炎症反应。但在脓毒症时抗凝血酶水平降低，主要因为血管通透性增加导致抗凝血酶渗漏、病理性凝血激活导致抗凝血酶过度消耗、蛋白酶切割破坏抗凝血酶和脓毒症并发急性肝功能不全导致抗凝血酶合成减少。因此，尽管还没有高证据研究证据，临床工作仍经常补充抗凝血酶。KyberSept研究是一项检验高剂量抗凝血酶治疗脓毒症的大型3期试验，但该试验并未显示出任何益处，并且显示出血增加。但是这项试验并不是明确针对DIC患者，其中一项亚组分析表明，大剂量抗凝血酶对未接受肝素治疗的脓毒症性凝血病患者有效。随后包括KyberSept研究的荟萃分析显示有明显的生存效益。几项大型观察研究一致证明脓毒症性DIC患者补充抗凝血酶可获益。TM是一种促进凝血酶活化蛋白C的内皮抗凝血辅因子。因为脓毒症时TM表达下调，因此在日本习惯应用rsTM治疗。后来，一项随机化2b期研究显示rsTM治疗脓毒症性凝血病与对照组仅有3.8%死亡率差异，且无统计学差异。其后一项多国3期临床研究结果显示，800例伴有凝血障碍的脓毒症患者的死亡率仅降低了2.6%，依然无显著差异，但是D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶片段F1 2水平和血小板计数有一定改善。Yamakawa等进行荟萃分析，研究显示rsTM可使死亡率降低约13%，但此差异依然无统计学意义（相对风险，0.87；95%CI，0.74-1.03；P=0.10；I2=0%），同时治疗中严重出血并发症也没有增加。如能经过前瞻性RCT研究，TM有望成为脓毒症性凝血病治疗的有力措施。脓毒症与DIC引起的微血管血栓可能导致的一项严重后果就是远端肢体丧失，可称为对称性周围性坏疽（symmetrical peripheral gangrene，SPG)。脓毒症既往研究习惯于把终点事件定为死亡，所以抗凝治疗（UFH、LMWH、APC、AT、rsTM）对于预防或者治疗SPG的效果仍未明确。近年来已经发现，急性肝功能障碍（休克肝）会导致生理性抗凝物质合成障碍（如AT和蛋白C），因而容易引起SPG。理论上，及时补充肝素或者抗凝血酶能够减少微栓塞和SPG的风险，但是如果肝衰竭引起蛋白C水平明显下降，rsTM的疗效也会大打折扣。大多数表现为SPG的脓毒症凝血病患者结果死亡，如果脓毒症的死亡率改善的话，一个看似矛盾的结果就是可能导致显现出SPG的患者比例升高。
DIC是常见的以凝血系统全面激活为特征的脓毒症致死性并发症。脓毒症相关DIC以内皮功能障碍诱导的纤溶抑制为主要特点，可迅速进展为多器官功能衰竭。因此，早期识别DIC非常重要。ISTH DIC科学标准委员会和围术期与危重病科学标准委员会合作推出诊断两步法，即先评价SIC，如符合SIC再评价显性DIC。本策略有望易化DIC的早期识别和干预。在处理策略上，我们考虑到国家之间的差异。对于AT和rsTM已经合法的国家，尽管对死亡率的影响还不确定，仍然建议使用。然而，因为脓毒症只是DIC最常见和最严重的诱因，我们还应继续努力发展新疗法，在单一疗法效果不佳时，需考虑联合治疗。我们相信，简化和统一的诊断标准将进一步加强对SIC/DIC连续性治疗的研究。
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