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来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz） 作者：李旭，马晓春 作者单位：中国医科大学附属第一医院 本文刊登于《中国实用内科杂志》2021年第41卷第6期专题笔谈栏目
DOI：10.19538/j.nk2021060103引用本文：李旭，马晓春. 严重感染出凝血障碍的认识和处理[J]. 中国实用内科杂志, 2021, 41(6): 466-469, 474. 摘要：脓毒症患者大多存在出凝血障碍，严重程度不同。由于促凝物质增多、生理性抗凝物质减少、纤溶相对抑制，体内呈高凝状态，因此脓毒症出凝血障碍是血栓形成型。脓毒症病情不同时期，凝血活化程度不同，需要结合患者临床表现、实验室指标、器官功能等综合评价。多数脓毒症患者在入住重症监护病房时已经错过了早期“免疫血栓”阶段，且凝血活化血栓形成是其他器官功能障碍的始动因素，因此早期识别、早期抗凝治疗就显得更加重要。目前合适的抗凝时机、适合的人群、合适的药物均存在争议，重组人血栓调节蛋白和肝素可能成为有效药物，仍需要大样本随机对照研究提供证据。脓毒症是临床综合征，单一方面治疗很难降低病死率，需要综合评估和集束化治疗。抗凝治疗方面，着眼于出凝血功能的改善或者器官功能的改善，可能更符合抗凝的目标。 关键词：脓毒症；凝血活化；抗凝治疗 感染在重症患者中很常见，可以发展成脓毒症、感染性休克，进而发生多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），危及患者生命。目前临床医生对脓毒症的认识不断提高，出凝血功能障碍在脓毒症发生发展过程中的重要地位也逐渐得到大家的关注和认可。感染是导致弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的最常见原因，病程也是最复杂的，因此需要充分认识其病理生理过程，结合患者个体化表现，早期识别并处理。 参与出凝血过程的三个主要因素：内皮细胞、凝血因子和血小板在脓毒症的进展过程中均发生活化促进血栓形成[1-3]。脓毒症时，病原微生物入侵机体后立即发生炎症反应，中性粒细胞等炎症细胞活化产生和释放炎症因子，同时内皮细胞和其表面的多糖包被遭到破坏，使内皮细胞表面的粘附分子得以暴露，促进中性粒细胞在内皮细胞上的滚动、粘附和聚集，加重炎症反应；内皮细胞损伤后，组织因子等促凝物质产生和释放增多，正常情况下内皮细胞分泌的抗凝物质如组织因子途径抑制物、抗凝血酶、蛋白C、血栓调节蛋白等在脓毒症时减少，使内皮细胞由正常的抗凝表面变成促凝表面。单核细胞活化后释放组织因子增加，启动外源性凝血途径，生成凝血酶；凝血酶持续生成进一步活化血小板，进而暴露血小板膜磷脂，促进内源性凝血途径的凝血因子间相互作用，发生级联反应，生成大量凝血酶，将纤维蛋白原转变为纤维蛋白，交联聚集形成血栓。脓毒症时，促炎介质直接活化血小板，活化的血小板一方面刺激纤维蛋白生成，形成血栓；另一方面表达P-选择素，介导血小板和内皮细胞的粘附，促进血栓形成。凝血因子和血小板参与凝血活化和血栓形成被大量消耗，因此，脓毒症出凝血障碍又称为“消耗性凝血病”。 脓毒症时，凝血系统高度活化，体内大量血栓形成，机体启动代偿机制，内皮细胞释放纤溶酶原激活剂如组织型纤溶酶原激活剂（t-PA），导致继发性纤溶活化，进而降解血凝块，因此D-二聚体、纤维蛋白（原）降解产物（fibrinogen degradation product，FDP）增多。然而，随后纤溶抑制物如纤溶酶原激活物抑制剂-1大量生成，抑制纤溶速度，体内仍以高凝为主，导致大量血栓形成[4]。因此脓毒症时，纤溶系统是活化的，只是其活化的程度远不能满足高凝过程中大量交联聚集的纤维蛋白对纤溶的实际需求，相对于凝血过程而言，纤溶系统是相对抑制的。 脓毒症时，凝血活化在早期就已发生，与炎症等系统交互作用。脓毒症早期形成的血栓对机体是防御性的，可防止病原菌播散，因此称为“免疫血栓”，然而血栓大量生成就会造成微循环障碍，组织缺血缺氧，进而发生MODS[5-6]。2010年就有学者提出，凝血活化是脓毒症发展成MODS的始动因素[7]。 首先，脓毒症患者尸检结果提示肺、肾、脑等重要器官的中小血管可见大量纤维蛋白沉积，提示凝血活化是广泛存在的，影响各器官供血[8]。 其次，动物研究表明，肝门静脉注射内毒素，可以导致和注射凝血酶相似的改变，即门静脉和肝窦内见团絮状纤维蛋白聚集，而注射内毒素同时注射肝素，阻止了肝窦内纤维蛋白血栓形成，提示血栓形成是脓毒症器官功能障碍的必要条件[9]。 第三，脓毒症凝血活化是组织因子启动的外源性凝血途径始动的，有报道应用组织因子单克隆抗体可以减轻脓毒症凝血活化和炎症反应；减少肺、肾等器官纤维蛋白沉积；降低肺损伤评分，提高氧合指数；减轻肾小管损伤，改善酸中毒和尿量，提示抑制脓毒症凝血活化可以减轻器官损伤的严重程度，进而说明凝血活化是其他器官损伤的始动因素[10]。 最后，凝血参数是预测脓毒症发生MODS和病死率的指标，凝血评分升高，MODS发生率和病死率增加[11]。因此，早期识别脓毒症患者出凝血障碍严重程度，并适时干预是防止脓毒症进展成MODS的重要环节。 脓毒症患者绝大部分都会发生出凝血障碍，但严重程度不同，可以从生物标志物异常到致死性DIC[12]。脓毒症出凝血障碍的评估需要结合临床、实验室指标、器官功能等多方面进行判定。脓毒症是感染导致的宿主反应失调进而发生危及生命的器官功能障碍，因此原发病的严重程度、感染指标、血流动力学参数等均是影响出凝血功能的因素。临床上患者早期多为血液高凝，可以表现为采血标本时针头或针筒血液快速凝结，或者静脉、动脉血管通路容易被血栓阻塞。也可以表现为皮下栓塞的迹象，主要是紫癜和对称性肢体坏疽[13]。 有些患者临床上没有明显的血栓形成的迹象，但微循环血栓形成可以导致组织灌注指标异常和器官功能障碍。此时，由于凝血系统激活，凝血因子和血小板发生活化进而被消耗，实验室指标中凝血酶原时间（prothrombin，PT）延长、血小板降低、血小板计数的动态变化对于诊断DIC的价值高于其绝对值，即使在正常范围，但动态下降≥30%仍提示持续消耗。继发性纤溶系统活化导致D-二聚体、FDP水平增高，D-二聚体是特异性反映继发性纤溶的指标，FDP在原发性和继发性纤溶时均增高。由于凝血酶大量生成，导致抗凝血酶被消耗，水平降低，抗凝血酶是判断脓毒症患者预后的敏感指标[14]。上述实验室指标用于判断脓毒症凝血活化的价值更大，其变化的幅度与患者凝血活化的严重程度密切相关。纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）是急性相反应蛋白，在脓毒症早期多增高，判断脓毒症患者凝血异常的价值小。 脓毒症不同时期，凝血变化不同[15]。随着脓毒症病情加重，凝血因子和血小板逐渐消耗，进而进展成纤溶亢进和低凝，此时可以发生出血，临床表现为动脉或静脉穿刺部位出血、手术伤口出血或其他部位弥漫性渗血，甚至发生致死性DIC。血栓形成和出血可以同时存在。实验室指标PT延长、血小板下降、抗凝血酶降低、D-二聚体和FDP增高更明显，Fib此时可以低于正常。 新型凝血分子标志物如多糖包被降解产物（Syndecan-1），可能用于预测脓毒症DIC的发生和判断预后，仍有待于进一步研究[16]。全血凝血检测如血栓弹力图，目前用于判断脓毒症凝血变化的价值有限，可能与脓毒症病理生理机制复杂、病情不同时期凝血变化不同等因素有关，其作用仍需要进一步探讨[17]。 凝血活化是脓毒症其他器官功能障碍的始动因素，器官功能障碍的程度也可以间接反映凝血活化的严重程度。有报道脓毒症患者感染未充分控制，DIC治愈率下降、患者28 d存活率降低、住院存活率降低，序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）可以用来判断脓毒症患者抗凝治疗的效果[18]。 脓毒症出凝血障碍的病因治疗包括病灶清除和抗感染，是救治成功的关键。针对脓毒症出凝血障碍的治疗，由于其病理生理基础是高凝状态，因此需要进行抗凝治疗。2016年拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）指南首次提出抗凝治疗的版块，说明脓毒症抗凝治疗得到全世界的关注[19]。但目前抗凝时机、适合的人群、药物的选择等均存在争议。 4.1 抗凝的时机 脓毒症早期凝血活化血栓形成对机体是有益的，能够防止病原菌播散，并启动感染部位局部的免疫反应，有利于感染局限，被称为“免疫血栓”。此时期抗凝治疗破坏机体免疫防御，加速病原菌播散，对机体是有害的。随着病情进展血栓大量生成导致组织缺血和器官功能障碍。理论上，从免疫血栓形成到大量血栓生成阻塞微循环之间可能是潜在的抗凝治疗时间窗，然而，临床上脓毒症患者往往经历急诊、病房、手术室等才会到达重症监护病房，而且重症感染患者不同于失血，很可能病情没有得到充分重视而延迟就诊，入院时已经发生脓毒症甚至感染性休克，从而错过了早期免疫血栓阶段[6]；临床上没有合适的指标判定患者是否处于潜在的治疗时间窗，却存在诸多高凝血栓形成的证据，因此目前需要结合患者感染及脓毒症的严重程度、临床高凝表现、实验室指标、器官功能等综合判断是否存在凝血异常对全身的影响，进而决定是否抗凝治疗。 4.2 抗凝的适合人群 近年来多项大样本前瞻性随机对照研究（randomized control trial，RCT）探讨抗凝剂在脓毒症患者中的作用，均未得到阳性结果[20-22]。然而，对脓毒症的亚组人群分析发现，抗凝治疗能够降低脓毒症合并DIC尤其是显性DIC患者的病死率[23]。2016年Yamakawa等[24]发现抗凝治疗可以降低脓毒症合并DIC或SOFA评分13~17分的脓毒症患者的病死率。然而，随后的研究仍然没能得出定论。目前基于大数据的研究表明，脓毒症、合并DIC、病情严重程度重，上述三条都具备的患者，可能是脓毒症抗凝治疗的获益人群，但仍有待于进一步验证[25]。 脓毒症患者采用哪个DIC诊断标准也需要探讨，目前常用国际血栓和止血协会（InternationalSociety on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）与日本急诊医学会（Japanese Association of Acute Medicine，JAAM）提出的DIC诊断标准均存在不足之处，肝病、脓毒症、失血等均能导致DIC，不同病因导致凝血系统变化的病理生理机制、临床表现等均不同，采用同一个标准显然不合适。 基于此，2016年日本血栓与止血协会（Japanese Society on Thrombosis and Haemostasis，JSTH）提出新的DIC诊断标准，根据病因不同诊断指标不同，然而纳入凝血酶-抗凝血酶复合物等凝血生物标志物，并非临床常规检测，实用性欠佳，且感染导致DIC血小板动态变化更具有提示意义，JSTH评分中应用血小板具体界值进行评分也是欠合理的[26]。后期提出的脓毒症相关凝血病（sepsis-induced coagulopathy，SIC）诊断标准，是基于脓毒症3.0定义、针对脓毒症患者的诊断标准，虽然后期有研究证实其与ISTH显性DIC评分的一致性，但至今尚没有在临床广泛应用[27]。目前需要基于脓毒症凝血变化的复杂过程，建立公认的脓毒症DIC诊断标准，这也是我们面临的挑战之一。 脓毒症患者也可能存在亚型，Seymour等[28]将脓毒症分成α、β、γ、δ四个亚型，其中最常见的类型是α型，病死率最高的是δ型，同时δ型患者凝血改变最明显，表现为凝血酶-抗凝血酶、D-二聚体和纤溶酶原激活物抑制剂-1水平增高，也间接证实凝血活化影响脓毒症患者的病死率。因此，找到合适的生物标志物标定脓毒症抗凝治疗的适合人群是抗凝治疗成功的关键。 4.3 抗凝药物的选择 可能用于干预脓毒症出凝血障碍的抗凝剂包括活化蛋白C、组织因子途径抑制物、抗凝血酶、血栓调节蛋白、肝素。前期大样本临床研究纳入脓毒症患者没能证明抗凝剂的疗效。2016年SSC指南强烈反对抗凝血酶用于脓毒症和感染性休克患者[19]。对于血栓调节蛋白或肝素在脓毒症或感染性休克患者中的应用，目前没有推荐意见，主要是此两种抗凝剂降低病死率的结论多来自于系统性综述，缺乏大样本RCT证据支持，其确切效应有待于进一步证实。目前国内外学术导向总体来说倾向于认同脓毒症患者接受抗凝治疗。我们科室从2005年开始对重症感染的患者应用小剂量普通肝素，发现可以改善患者的凝血指标，减少住ICU时间，降低病死率，但仍有待于扩大样本量进一步验证[29-30]。 脓毒症凝血活化是血栓形成型，在病因治疗的基础上，需要结合临床表现、实验室指标、器官功能等早期抗凝治疗。由于脓毒症患者体内呈高凝状态，尽量避免在没有出血倾向或不需要进行侵入性操作时输注血浆等止血物质，纤溶相对抑制，避免应用抗纤溶物质。避免单纯为了纠正实验室指标异常而治疗。急需找到理想的生物标志物，界定抗凝治疗的适合人群。目前抗凝治疗的临床研究多着眼于病死率的改善，然而脓毒症是临床综合征，单一方面治疗无法达到降低病死率的效果，研究终点设定为出凝血功能或者器官功能的改善，可能会得到阳性结果。期待早日得到脓毒症患者出凝血障碍的全面规范的诊治体系。 参考文献（略） 喜欢就点个“👍”和“在看”呗~
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