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作者：韩志海 单位：中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学部 根据脓毒症3.0（Sepsis 3.0）的定义，感染+器官功能障碍（SOFA评分≥2分），则考虑为脓毒症。从脓毒症3.0的定义可以看出，其本质类似于综合征，这也导致其各器官功能障碍的表现不尽相同，存在较大的异质性。凝血功能障碍作为一种常见的病理生理学状态在脓毒症中也时有发生。 一、脓毒症凝血功能障碍的病理机制 脓毒症相关凝血功能障碍（sepsis-associated coagulopathy，SAC；sepsis-induced coagulopathy，SIC）与多器官衰竭的发生及脓毒症的死亡密切相关。脓毒症患者合并凝血功能紊乱的发生率为50%~70%，其中约35%为弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）。DIC是脓毒症的常见并发症，一旦患者发展为DIC，死亡率会显著增加。 一项动物实验表明了SIC的客观存在。LPS大鼠脓毒症模型在10 min时出现了小范围的出血，30 min时出血范围进一步扩大，60 min出现了微静脉血栓，120 min微静脉和微动脉均出现血栓。大鼠脓毒症模型还显示微血管出现内皮损伤和微血栓形成[1]。
图源：Int J Hematol, 2021, 113(1):24-33. 国外一组1690例的临床资料表明：重度脓毒症患者大多存在凝血功能紊乱，其中99.7%的患者D-二聚体水平增高，93.4%的患者凝血酶原时间（PT）延长，77.5%的患者血中具有抗凝血功能的蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（AT）的水平下降。脓毒症时会发生不同程度的凝血功能障碍，随着脓毒症DIC评分的增加，死亡率明显升高，发生DIC的脓毒症患者病死率可高达28%～43%[2]。
图源：Clin Appl Thromb Hemost, 2018, 24(3):439-445. 正是因为认识到SIC可能会对脓毒症患者的预后造成不良影响，所以也将一个非常重要的指标——血小板计数纳入了SOFA评分，来评估患者病情的危重程度。Sepsis 3.0中提出，国际标准化比值（INR）>1.5或部分凝血活酶时间（APTT）>60 s和/或血小板减少症列为识别早期脓毒症休克的重要参考指标。日本脓毒症抗凝治疗指南（2014版）指出，脓毒症患者血栓形成风险非常高，普遍需要预防性抗凝，抗凝治疗可以改善脓毒症的预后[3]。 2012年，拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign，SSC）不推荐对脓毒症DIC进行抗凝治疗。2016年，SSC不推荐抗凝血酶在脓毒症及脓毒性休克中的应用，因其不但不能改善生存率，而且增加了大出血的风险，即使是在脓毒症伴发的DIC中，其有效性也有待进一步临床证实。另一方面，组委会也暂不对肝素及新型抗凝药物重组人血栓调节蛋白（recombinant human thrombomodulin，rh-TM）作出推荐，理由是这些药物的临床试验具有诸多不确定因素，仍需进一步的RCT研究证实。之前曾在2004及2008版指南上推荐过的活化蛋白C（APC），由于在进一步的临床研究中证实其对脓毒性休克患者是无效的，故而彻底退出了市场。2021年SSC对抗凝治疗无明确的推荐意见，仅对VTE的预防进行了推荐[4]。推荐对于VTE应采取药物预防性抗凝，推荐的预防性抗凝药物为低分子肝素，不推荐同时应用物理措施对脓毒症患者VTE进行预防。但上述均为弱推荐，证据水平较低。 在脓毒症中，存在着程度不同的凝血功能问题，究竟是SIC还是DIC，需要临床医生对患者的情况进行全面评估。生理学凝血过程主要包括凝血、抗凝和纤溶系统。凝血功能异常是脓毒症常见合并症，生理凝血功能稳定由内皮细胞、血小板、凝血系统、天然抗凝系统、纤溶系统共同维持。脓毒症可能会出现上述五方面的任何一层面的紊乱，从而导致各种形式的凝血功能异常。如果这些凝血功能异常未能得到及时纠正，可能会进展为DIC，影响患者预后。 免疫功能失调是脓毒症非常突出的特点之一，炎症、凝血、免疫三者之间的平衡紊乱也是导致脓毒症凝血功能紊乱的重要原因。免疫功能紊乱、免疫麻痹/免疫抑制，导致机体失控性炎症反应，以及细胞及分子生物学水平的损伤等，最终会导致凝血功能障碍（SIC及DIC）。内科脓毒症主要是通过的病原相关分子模式（PAMP）损伤血管内皮，导致炎症风暴及血栓等的形成，最终发展为DIC[5]。
图源：Arch Med Res, 2021, 52(8):788-797.
图源：Arch Med Res, 2021, 52(8):788-797. SIC的病理学机制既包含内源性及外源性凝血功能紊乱，还有多种炎症因子及内皮损伤的发生，最终导致血栓的形成[1]。
图源：Int J Hematol, 2021, 113(1):24-33. SIC主要是由于促凝物质上调（TF）、抗凝物质下调（AT、TM、TFPI、PC），以及纤维蛋白溶解机制受损等所致，其中以促凝物质上调导致高凝状态最为重要。
二、脓毒症凝血功能障碍的早期评估 在脓毒症发病初始即可出现凝血功能紊乱，早期识别并且判定是否需要干预至关重要。DIC是凝血功能紊乱的重症阶段，而凝血功能衰竭是极重症阶段。因此，在SIC阶段或者DIC前期能够进行早期识别和干预，避免发展到DIC阶段，对于改善患者预后具有重要意义。 脓毒症时存在多种凝血指标异常：PT、APTT延长，FDP、D-二聚体高且随病程加重而加剧。血小板降低是脓毒症比较明显的表现，动态观察更有意义。DIC的表现常易与原发病表现混淆，需要密切监测，高度警惕，早发现、早处理。不同国家、不同协会的脓毒症诊断标准都旨在通过多种指标的评分对脓毒症进行定量的判断，帮助临床医生早期识别DIC，从而能够进行早期干预。 脓毒症DIC的5种诊断标准
注：ISTH：国际血栓和止血协会评分系统；JAAM：日本急诊医学学会标准；JMHLW：日本卫生福利部标准；CDSS：弥散性血管内凝血诊断中 国专家共识（2017年版）；PT-INR为PT与INR差值。 脓毒症ISTH显性DIC及SIC评分的目的也是希望通过对相应指标的评分达到早期识别DIC并及时采取干预措施控制病情的目的。 脓毒症ISTH显性DIC及SIC评分[6]
指南也对脓毒症相关DIC制定了两步诊断法流程。首先评估患者是否存在SIC，如果是，再进一步判断是否有显性DIC，如果有，则应及早进行干预，如果没有，则考虑其他诊断。  脓毒症相关 DIC两步诊断法[6] 近年也有学者提出新的凝血监测指标。新凝血四项监测包括血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）、凝血酶-抗凝血酶复合物（thrombin- antithrombin complex，TAT）、纤溶酶-抗纤溶酶复合物（plasminogen antifibrinolytic complex，PIC）、组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制复合物（tissue plasminogen activator plasminogen activator inhibitor complex，t-PAIC）。TM水平可反映内皮细胞损伤的程度，提示血管内皮活化；TAT水平增高提示凝血功能亢进，患者机体处于高凝状态；PIC是体内纤溶物质活化与抗纤溶的标志；纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）与组织型纤溶酶原激活物（t-PA）形成t-PAIC复合物从而降低纤溶酶原水平。TM和t-PAIC水平的升高可以反映早期DIC发生时内皮细胞的损伤情况，PIC水平显著升高可以提示机体的纤溶系统被激活，采用TM、PIC和t-PAIC的联合检测，其特异度可以达到95.7%，是较好的DIC诊断指标[7]。但目前大部分医院还不能常规开展上述四项指标的检测。 在发生脓毒症时，由于中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）的存在，可以形成免疫性血栓。内皮损伤导致凝血的激活，凝血激活可以调节炎症过程，特别是微血管内形成的微血栓在固有免疫中的调节作用。①可使病原微生物被包含在微血栓内，从而限制微生物传播；②微血栓可以成为血管内的保护性屏障，阻碍微生物在血管内的移动；③纤维蛋白、纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物能够募集和活化中性粒细胞及巨噬细胞，协调感染部位病原体的细胞免疫应答；④微血管内血栓可以使局部抗菌肽浓缩，从而增加解除病原体的机会，促进病原体的清除[8]。 但免疫性血栓也是一把双刃剑，它虽然可以抑制病原体的扩散，但同时也形成了血栓，可能对脓毒症患者的血流动力学造成一定影响。如果脓毒症患者发生轻微的DIC，此时采取抗凝治疗，可能会造成免疫血栓溶解，进而导致病原微生物的扩散，不利于脓毒症的治疗，这也是脓毒症患者早期抗凝治疗存在的争议之处。 免疫性血栓的形成机制：血小板在损伤的内皮处聚集；内皮细胞释放TF及黏附因子（也分泌免疫调节因子、抗微生物肽类等），启动凝血过程；血小板衍生的P选择素可以在受损的内皮表面引起中性粒细胞的滚动，引起中性粒细胞表面表达TREM-1与血小板的黏附，并诱导大量炎症因子的释放；其他活化的炎症细胞可以通过毛细血管渗入肺泡中，促进纤维素的形成；纤维素与激活的中性粒细胞可以形成NETs，其具有捕获微血管中病原体的功能。 当病原相关分子模式（PAMPs）（for example, endotoxin）和损伤相关分子模式（DAMPs）通过TLR与单核细胞及中性粒细胞相互作用时，活化的单核细胞可以产生TF、HMGB1、多种炎症因子，并促进中性粒细胞释放诱捕网，促进免疫血栓的形成。HMGB1作用于内皮细胞促进了TF的过表达及TM的脱落，导致内皮细胞损伤及微循环的障碍，也促进了DIC及多器官功能衰竭（MOF）的发生。  固有免疫系统对病原体的识别引发了内皮细胞的活化以及免疫细胞向损伤部位的聚集。凝血系统的激活也是此机制中的重要部分。TF的过度表达、天然抗凝系统的下调、纤溶系统的破坏导致纤维素过度形成。其中有益的一方面是凝血系统中部分凝血因子的水解可以释放抗微生物肽类，以及纤维素参与的NETs对病原体扩散的控制，但不利的是，大量微血栓的形成会导致微循环受阻，组织缺氧及毒素沉积，进一步恶化了组织损伤，最终导致MOF。因此，如何把握凝血从防护功能到致伤功能转变的精确时间点，即把控好凝血与固有免疫之间的微妙平衡，是危重症治疗的难题。
三、脓毒症凝血功能障碍评价问题和展望 凝血功能紊乱在脓毒症患者中十分普遍，从轻微的凝血指标异常到DIC都有可能发生；需要全面评估脓毒症患者凝血功能障碍以及伴随的器官功能损伤情况，当患者出现与凝血功能障碍相关的器官功能损伤时，应及时把握抗凝治疗干预的时机。实验室检查的动态评估尤其是判断是否发生和即将发生DIC是决定是否介入脓毒症凝血功能紊乱的主要手段，目前仍未找到一个确切的介入时间点和生物标志物。 抗凝治疗在低风险脓毒症及重症脓毒症DIC患者中的治疗效果有所不同，可能与免疫性血栓形成有关；早期的抗凝治疗可能会干扰免疫性血栓形成，使病原体等不能有效地被NETs捕获，可能会造成细菌等病原体在体内扩散；现行的治疗方案同时针对免疫性血栓、病理性血栓的形成及生理性的止血过程，不可避免地导致了出血风险的增加及可能的感染扩散。因此，现在急需创新的治疗策略，可针对性地抑制动静脉血栓形成，而不抑制正常的凝血过程及免疫性血栓形成的保护作用。 精确把握脓毒症抗凝治疗的时间点：探索有效的凝血-纤溶指标（如PT、PLT、D-二聚体、FDP或者联合指标或者积分）来监测凝血过程，在保证初期血栓的免疫作用的同时又及时有效地利用抗凝药物。DIC的发生和预判发生是脓毒症抗凝治疗的一个重要指示信号。 脓毒症抗凝治疗的核心在于重建脓毒症炎症与凝血/抗凝系统的平衡，同时并不干扰机体对抗感染的免疫防御能力。 脓毒症患者出现凝血功能的紊乱是真实存在的，而且是疾病发展的重要决定因素；“抗还是不抗？何时开始抗？用什么药物抗？”贯穿于脓毒症抗凝治疗的始终，需要仔细甄别并做出决断。局部及全身凝血功能紊乱是脓毒症普遍存在的并发症，基于促凝-抗凝之间平衡及凝血-炎症之间平衡的局部和全身的抗凝干预是可行的辅助治疗手段。 随着对脓毒症研究的不断深入，希望未来能够对脓毒症凝血功能障碍进行精准评估，并实现精准靶向治疗。 [1] Iba T, Connors
J M, Nagaoka I, et al. Recent advances in the research and management of
sepsisassociated DIC[J]. Int J Hematol, 2021, 113(1):24-33. [2] Iba T, Nisio M D, Thachil J, et al. A Proposal of the Modification of Japanese Society on Thrombosis and Hemostasis (JSTH) Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) Diagnostic Criteria for Sepsis-Associated DIC[J]. Clin Appl Thromb Hemost, 2018, 24(3):439-445. [3] Oda S, Aibiki M, Ikeda T, et al. The Japanese guidelines for the management of sepsis[J]. J Intensive Care, 2014, 2(1):55. [4] Evans L, Rhodes A, Alhazzani W, et al. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021[J].Intensive Care Medicine.2021,47(11).1181-1247. [5] Iba T, Umemura Y, Wada H, et al. Roles of Coagulation Abnormalities and Microthrombosis in Sepsis: Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment[J]. Arch Med Res, 2021, 52(8):788-797 . [6] Iba T, Levy J H, Warkentin T E, et al. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation[J]. J Thromb Haemost, 2019, 17(11):1989-1994. [7] 林静，孙志鹏，李娟，等. 联合检测TM、TAT、PIC、t-PAIC水平对DIC的诊断价值[J].国际检验医学杂志，2019，40(12):1413-1416. [8] Engelmann B, Massberg S. Thrombosis as an intravascular effector of innate immunity[J]. Nat Rev Immunol, 2013, 13(1):34-45.
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