OCC2016 | 继续教育—区县协作组论坛——左心病变相关性肺高血压(PH-LHD)的诊治与进展

复旦大学附属上海市第五人民医院    许澎  邸若岷

 

左心病变相关性肺高血压(PH-LHD)是肺高血压非常常见和重要的类型。2009年ESC发布的肺高血压诊断和治疗指南建议在静息状态下，右心导管测得平均肺动脉压(mPAP)>25 mmHg、肺毛细血管楔压(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)>15 mmHg、心输出量(CO)正常或降低即可诊断为左心病变相关性肺高血压(pulmonary hypertension due to left heartdiseases，PH-LHD)，又称毛细血管后肺高血压(post-capillary pulmonary hypertension，PCPH)。

慢性心衰患者随着心功能损害的发展PH的患病率逐渐升高，但PH-LHD的真实患病率并不清楚。由于统计数据大多来源于社区和三级转诊中心，PH诊断大多采用心脏超声数据而非右心导管，研究人群症状、年龄和诊断标准不一致等因素，报道中的LHD-PH患病率从25％～100％不等。 初步认为60％的左室收缩功能紊乱患者和70％的单纯左室舒张功能紊乱患者存在PH。所有严重的症状性二尖瓣疾病患者都存在PH, 症状性主动脉瓣狭窄患者65％并发PH，而且随着疾病的进展，PH患病率逐渐升高。左心病变患者合并肺高血压死亡率和再住院率分别增加40％和50％，随着老龄化社会的到来，PH-LHD将成为全球越来越严重的公共健康问题。

各类左心疾病均可引起PH-LHD，在这些疾病的早期，由于左心房、肺静脉压力增高，逆向传导引起肺动脉压力增高，此时肺血管尚没有重构病变，肺血管阻力不高，如果左心疾病得到及时纠正，肺动脉压力可恢复到正常范围。当疾病进一步发展后，长期的肺动脉压力增高引起肺动脉内皮功能紊乱、血管活性物质失衡、肺血管中膜肥厚和内膜增生纤维化，导致肺血管阻力增高，发展为混合型毛细血管前后肺高血压，此阶段的肺高血压在纠正左心疾病后，由于肺血管重构引起的肺血管阻力增高而难以恢复，肺动脉压力不易下降到正常范围。因此，通过一种分类方法正确区分两种肺高压有重要的临床意义，因为合并肺血管重构的PHLHD预后更差，且当肺血管阻力明显升高时不适合单纯心脏移植治疗。既往指南中使用跨肺压差（TPG）作为分类的依据，跨肺压差(TPG=mPAP-PCWP)≤12 mmHg称被动性肺高血压(Passive PH)；TPG>12 mmHg称不成比例肺高血压(Out of proportion PH)或反应性肺高血压(Reactive PH)。由于肺阻力的计算公式为TPG除以心输出量，故TPG能较好区分肺血管阻力的高低。

但有研究认为使用TPG分类不能反映PH-LHD患者肺循环改变的特征，且受左心房压及每搏量的影响，而发现肺动脉舒张压差（DPD）能够更好地弥补上述不足(DPD=dPAP-PCWP)。DPD具有以下特征：(1)能反应肺循环改变，是肺血管疾病(pulmonary vascular disease，PVD)的明确标记物；(2)不受或极少受PCWP改变的影响；(3)极少受血流和心搏量改变的影响；(4)能反应肺血管顺应性。Gerges等发现在TPG>12 mmHg的PH-LHD患者中，DPD≥7 mmHg患者中位生存期明显短于DPD<7mmHg的患者(78个月比101个月，P=0.01)，DPD升高与肺血管重构显著相关，这项研究导致指南在PH-LHD分类中对DPD进行了推荐。因此，2013年JACC发布的肺血管高血压指南以DPD为依据，将PH-LHD重新定义为两型：孤立型毛细血管后肺高血压(isolated post-capillary PH)：PCWP>15mmHg，DPD<7 mmHg；混合型毛细血管前后肺高血压(combined post-capillary And pre-capillary PH)：PAWP>15 mmHg，DPD>7 mmHg。

然而2015年一项入选了1236例PH-LHD患者的回顾性研究发现，TPG和PVR是预测死亡的独立危险因素，而DPD却不能预测预后，此研究指出了DPD测量的局限性：(1)DPD不易准确测量，不少研究中均有一定比例的患者计算出了负的DPD值；(2)一些伴随疾病如慢性阻塞性肺病、心动过速等均可影响DPD的数值。研究提示，目前TPG和DPD对于PH-LHD的病变程度及疾病预后的影响仍存在争议，未来研究需要根据不同的伴随疾病分析DPD与肺血管病变严重程度的关系。

超声心动图最常用于PH-LHD的早期筛查，可检测左心舒张功能障碍和收缩功能障碍。多普勒超声心动图二尖瓣舒张期血流E<A或E>2A，或E／Ea>15者提示舒张功能障碍；左室射血分数(LVEF<50％)，或左室节段活动异常提示收缩功能减退；左室／左房增大(LA>40 mm，LV>56mm)、左室壁增厚(>11 mm)、二尖瓣／主动脉瓣狭窄和／或关闭不全，均提示存在左心病变。若同时超声测得PASP>40mmHg或mPAP>25 minHg则怀疑存在LHD-PH，应进一步行右心导管检查。右心导管术是PH-LHD诊断的金标准，术中若患者PAWP>15 mmHg则不应使用选择性肺血管舒张剂(如静脉注射用伊洛前列环素)行急性血管扩张试验，否则会引起PAWP升高和肺水肿的风险，其应用有待进一步研究”。

当前PH-LHD的治疗原则是对原发疾病的最优化管理，通过降低左室或左房充盈压降低PAP。

PH-LHD患者使用PAH靶向药物治疗的进展状况总结如下：

1．目前前列环素(PGI)和内皮素受体拮抗剂(ERA)治疗PH-LHD的临床试验均为阴性。这些临床试验均存在以下问题：尚未进行血容量管理的患者在使用PGI或ERA后产生较多不良药物反应；很多没有根据跨肺压差或肺动脉舒张压差对LHD-PH患者进一步分层。有些作者认为内皮素受体拮抗剂可能仅仅对已经发生肺血管重构的反应性PH有益，而且需要选择一个合适的剂量，避免左心前负荷的过度增加和肝功能的损害。MELODY-1研究使用马西替坦（macitentan）治疗LHD-PH患者并对患者PH状况明确分层，2期临床研究预计2016年会有结果。

2．磷酸二酯酶5型抑制剂(特别是西地那非)与PGI和ERA相比，获得较多临床试验的支持。PDE5抑制剂患者耐受性好，不仅降低肺循环阻力，而且改善左室收缩与舒张功能。但双盲对照研究依然不是很多，也存在一些争议问题。

3．鸟苷酸环化酶激活剂 利奥西呱(Riociguat)治疗左心疾病相关肺高血压患者的LEPHT研究是一项多中心双盲对照研究，但结果为阴性。另一种鸟苷酸环化酶激活剂vericiguat治疗PH-LHD的多中心研究正进行中，SOKRATES-REDUCED研究针对左室收缩功能下降的患者，SOKRATES-PRESERVED研究针对左室收缩功能保留的患者。SOKRATES-PRESERVED研究预计2016 年中会有结果。

综上分析，指南建议没有证据支持PH-LHD患者接受PAH靶向药物治疗，但混合型毛细血管前后肺高血压的患者可以考虑到专业的中心接受个体化的治疗方案。

OCC2016现场花絮

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