左心疾病相关肺高压

一、 文献来源

        

二、 肺动脉高压（HP）

        

1、肺动脉压力升高超过一定临界值的一种血流动力学和病理生理学状态；

2、诊断标准：海平面静息状态下，右心导管测定的肺动脉平均压力值（PAPm）≥ 25mmHg；

3、PH进展至右心功能不全，患者的临床症状、运动耐量将明显恶化，预示预后不良。

三、 肺动脉高压临床分型

        

1. 肺动脉高压(PH)

1.1  特发性PH

1.2  遗传性PH

1.2.1  BMPR2

1.2.2  ALK-1,ENG,  SMAD9,CAV1,  KCNK3

1.2.3  Unknown

1.3  药物和毒物诱导

1.4  相关因素

1.4.1  结缔组织病

1.4.2  HIV感染

1.4.3  门静脉高压

1.4.4  先天性心脏病

1.4.5  血吸虫病

1’.  肺静脉闭塞病和/或肺毛细血管瘤

1”.  新生儿持续性肺高压(PPHN)

2. 左心疾病相关PH

2.1左心室收缩功能障碍

2.2左心室舒张功能障碍

2.3瓣膜疾病

2.4先天性/获得性左心流入道/流出道阻塞和先天性心肌病

3. 肺部疾病和/或缺氧相关PH

3.1  慢性阻塞性肺疾病

3.2  间质性肺疾病

3.3  其他混合性限制性和阻塞性肺疾病

3.4  睡眠呼吸障碍

3.5  肺泡低通气障碍

3.6  高原环境下慢性缺氧

3.7  发育不良性肺疾病

4. 慢性血栓栓塞性PH(CTEPH)

5. 病因未明多因素所致PH

5.1  血液疾病

5.2  系统性疾病

5.3代谢性疾病

5.4  其它疾病

四、 左心疾病相关肺动脉高压（HP－LHD）

        

1、左心疾病相关肺高压（PH-LHD）是PH最常见病因；

2、65-80%n影响50-60%的HFpEF患者，60%的HFrEF患者；

3、对疾病进展和不良后果有显著作用

（·射血分数保留的心衰 HFpEF；·射血分数降低的心衰 HFrEF）

五、 HP－LHD病理机制

        

1、舒张或收缩功能障碍或瓣膜病变（特别是二尖瓣疾病）引起的左侧充盈压力升高最终导致毛细血管后pH值升高。

2、静脉高压最初是以被动的方式通过毛细血管传回肺动脉系统，导致被动肺动脉高压。

3、在被动期，利尿患者很可能导致肺压力完全正常化。

4、随着时间的推移，长期的被动酸碱度会导致主动肺动脉血管痉挛，导致肺动脉压进一步升高。

六、 血流动力学

• 跨肺梯度压（transpulmonarygradient）

•   TPG=mean PAP – PAWP

•   “passive”PH（TPG < 12="" mm="" hg）“reactive”ph（tpg="" ≥="" 12="" mm="">

• 并不总能完全反映临床情况

•   HFrEF同时“reactive PH”

•   血管扩张试验无反应，通过左室辅助装置（LVAD）治疗左心衰，就能完全正常化肺压

• TPG：流速，SV，CO，肺血流量，PVR，PAWP

• 舒张压梯度（diastolicpressure gradient,DPG）

•   DPG = diastolic PAP – PAWP

•   更好的评估左心疾病患者肺血管疾病的发展

DPG正常上限<>

• diastolic PAP

•   肺血流量、SV、CO、PVR、PAWP的变化不太敏感

•   对肺血管扩张剂的敏感性较低

七、 PH-LHD管理

• 管理目标

•   LV充盈的可逆性异常作为治疗靶点，最低化PH

•   PH越低，维持RV功能的时间越长，HF获得良好结果的基础

•   针对潜在的左心疾病适当干预

•   遵循最佳指南管理HFpEF/HFrEF

•   利尿剂是最有帮助的

•   神经激素拮抗剂对PH的影响尚未得到系统评价

首要目标

•        维持正常血容量

•        保持正常的PAWP

其他目标

•        通过改善LV舒张功能来治疗左心疾病

•        优化容量状态

•        注意共存疾病状态

•        正确使用肺血管扩张剂

• PH-LHD with HFrEF

•   专家建议使用非特异性血管扩张剂、硝酸盐、肼苯哒嗪来降低肺压和LV充盈压 

•   硝普钠：显著改善甚至正常化肺动脉压

•       左心减负(unloaded)能迅速降低肺动脉压

•       血管扩张试验(vasodilator challenges)，降低PAWP，肺动脉压力迅速下降·最常用：硝普钠、硝化甘油、奈西立肽

•       PVR>5 WU被认为是心脏移植的相对禁忌症，硝普钠是评估心脏移植候选患者血管反应性的金标准

• PH-LHD with HFrEF

•   终末期HFrEF相关的PH

•   对药物治疗无反应，应评估是否接受LVAD晚期治疗

•   机械性LV支持

•       通过LV减负来显著改善肺动脉压和减少RV衰竭

•       注意：最早可以1个月获益，但可能需要3-6个月才能实现最大可逆性

•   充分确定LVAD植入后的可逆性，有必要留出足够的时间

• PH-LHD with HFpEF

•   HFpEF患者的肺动脉压升高是常见的

•   “诊断混乱”

•       通常患者同时伴有毛细血管前和毛细血管后PH血流动力学特点

•   目前尚无很好的药理治疗策略，临床挑战

•   非特异性血管扩张剂（硝酸盐/肼苯哒嗪）仅在降低PVR和增加CO方面获益；显著低血压为代价

•   不建议在HFpEF患者中常规使用硝酸盐

• PH-LHD with 瓣膜疾病

•     严重主动脉瓣疾病，最常见的是严重的二尖瓣狭窄或反流，适当评估瓣膜修复或置换以治疗PH

•     适当治疗潜在的瓣膜病，同时改善左心压力，可显著改善继发性PH升高，尤其是肺动脉重塑尚未开始时

•     及早筛查可能加重和恶化PH的共病（肺病、阻塞性睡眠呼吸暂停、肺血栓栓塞病、肥胖等），并在发病过程中积极治疗

八、 PH-LHD治疗

1、选择性血管扩张剂

• 尽管肺血管扩张剂对血流动力学有效，但对PH-LHD却没有明显的益处，且伴随副作用（全身性低血压和液体潴留）

• 选择性肺血管扩张剂可引发急性肺水肿

•   RV回流到顺应性差的左心腔室的血量增加，特别是iNO

• 肺水肿会恶化PH，导致血流动力学衰竭，CO下降

• 目前没有一种选择性肺血管扩张剂被推荐用于治疗PH-LHD

2、Endothelin 1receptor blockers

• 内皮素-1是最有效的内源性血管收缩剂之一，其肺内水平与PVR相关

• ET-1受体拮抗剂治疗HF患者的大规模试验结果是令人沮丧的

• ENABLE研究

•   波生坦（bosentan）增加失代偿HF恶化的风险

•   与安慰剂相比，第1个月治疗中，bosentan组有较高的心衰风险，后4个月治疗后，心衰风险较低

• EARTH研究

•   达卢生坦（darusentan）并没有改善慢性HF结局

• VERITAS研究

•   替唑生坦（Tezosentan）并不能降低急性HF患者死亡或HF恶化的发生率

• HEAT研究

•   Darusentan能改善CI，PAWP/PVR/RAP并没有变化，并有增加死亡和心衰早期加重的趋势

3、Prostacyclins

• 前列环素相关研究结果同样沮丧

• 评价前列环素获益的相关研究

•   药物不良反应增加，增加发病率和死亡率趋势，其益处为阴性

•   静脉注射前列环素能显著降低PAWP和PVR，CI升高；但是，积极作用与全身动脉压和阻力的降低以及肾上腺素、去甲肾上腺素、肾素、醛固酮的血浆浓度的增加是平行的

• FIRST研究

•   HFrEF患者中使用前列环素（enpoprosteol，依前列醇）的大型研究

•   生存率呈负增长而提前终止

• SOUTHPAW研究

•   HFpEF合并PH患者，口服曲前列环素（treprostinil）对比安慰剂，评估心脏功能

•   注册研究中

4、Guanylate cyclase stimulators

• 鸟苷酸环化酶激动剂（Riociguat，利奥西呱）
  

• DILATE-1研究

•   单用riociguat对HFpEF with PH患者的急性血流动力学效应

•   耐受性良好，PAWP或PVR无变化，6小时增加SV但并没有显著改变PAPm

• LEPHT研究

•   HFrEF患者

•   16周后PAPm也没有变化

• SOCRATES-REDUCED研究

• SOCRATES-PRESERVED研究

•   威利西呱（Vericiguat）12周后也未能达到首要研究终点（脑钠肽值变化）

5、Phosphodiesterase type5 inhibitors

• 磷酸二酯酶5抑制剂已在HF患者中广泛评价，LHD伴/不伴PH结果好坏参半
  

• 单中心小规模研究：血流动力学、运动能力和症状有所改善

• 大型随机对照试验没有良好的临床结果

• 指南建议左心疾病患者不要常规使用磷酸二酯酶5抑制剂

• RELAX研究

•   HFpEF伴/不伴PH患者，未发现西地那非（sildenafil）改善心脏功能

•   没有评估血流动力学或右心室功能

• SIOVAC研究

•   PAPm≥30mmHg、瓣膜术后1年，西地那非 vs安慰剂

•   未能证实西地那非在瓣膜疾病矫正后持续性PH患者中的获益

•   急性服用西地那非可降低肺动脉压和增加CO，长期服用可导致LV和RV扩张

•   西地那非对PH-LHD具有负向性肌力作用

九、 小结

• PH的诊断与预后不良、发病率、死亡率显著相关

• PH-LHD可能是最常见的、也是诊断不足的一类PH

• PH-LHD管理，认识不足，缺乏证据

• 目前的指南不建议PH-LHD患者中使用选择性肺血管扩张剂（“特定的肺动脉高压药物”）治疗

• 对于合并有毛细血管前和毛细血管后PH的患者应专科中心个体化治疗

• 充分处理潜在的左心疾病仍是主要治疗