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作者：赵卫红 来源：《子宫内膜异位症诊疗新进展》 二、子宫内膜异位症药物治疗后的内分泌变化 药物治疗适用于有慢性盆腔痛、经期痛经症状明显、有生育要求及无卵巢囊肿形成患者。采用使患者假孕或假绝经疗法，已成为临床治疗内异症的常用方法。常用药物包括短效口服避孕药、孕激素、孕激素受体拮抗剂、雄激素及其衍生物、促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone analogue，GnRH-a）。 （一）短效口服避孕药 由Kistner于1958年首用，此法系持续服用高剂量的雌/孕激素，使产生一种高激素性的闭经，其所产生的变化与妊娠期相似，故名假孕，各种口服避孕药均可用来诱发假孕，其中以含高效孕激素类制剂效果最好。此类药物均为低剂量高效孕激素和炔雌醇的复合片。 内分泌变化：① 通过降低垂体促性腺激素水平，并直接作用于子宫内膜和异位内膜，导致内膜萎缩和经量减少；② 高效孕激素有内在雄激素作用，可使子宫内膜和异位内膜萎缩，导致经量减少、经期缩短、减少经血逆流，阻止卵泡生长，抑制排卵，同时减少雌激素的产生，并且缓解痛经。 （二）孕激素 目前临床常用的孕激素有安宫黄体酮（甲羟孕酮）﹑妇康片（炔诺酮）及妇宁片（甲地孕酮）等。 内分泌变化：① 高效孕激素能抑制垂体促性腺及卵巢性激素，抑制排卵，导致闭经，造成机体低雌激素环境，使子宫内膜丧失周期性变化，促进内异灶的萎缩，并可直接抑制子宫内膜间质细胞增生，影响内膜基质金属蛋白酶表达，抑制血管生成，引起内膜组织蜕膜样改变，最终导致内膜萎缩。② 单用孕激素，不仅可通过抑制垂体促性腺激素的分泌，造成无周期性的低雌激素状态，还可与细胞内的孕酮和雄激素受体结合，直接对异位病灶起抗雌激素作用，孕激素与内源性雌激素共同起作用，造成高孕激素性的闭经和蜕膜化，形成假孕。 （三）雄激素及其衍生物 常用药物有达那唑、孕三烯酮，通过阻断促性腺激素释放激素的合成和释放，直接抑制卵巢甾体激素的合成，并可能与靶器官性激素受体相结合，使子宫内膜萎缩，导致患者短暂闭经，称为假绝经疗法。 1.达那唑（danazol） 又称炔睾醇，是一种甾体衍化物，结构上类似雄激素，是人工合成的17α乙炔睾酮的衍生物，含有一个活性异噁唑基团。口服2 h后血药浓度达到高峰，血浆半衰期4.5 h。在体内主要以药物原型发挥治疗作用。 内分泌变化：① 在下丘脑-垂体水平，抑制中期FSH、LH峰，降低两者的基础水平，并直接作用于卵巢，抑制排卵剂量为10 mg/（kg·d），抑制卵巢甾体生成能力并降低周围循环中的甾体水平，导致在位和异位内膜萎缩，但不影响TSH和PRL分泌；② 抗雌、抗孕和类雄激素作用，引起高雄激素血症和低雌激素血症；③ 抑制原位和异位子宫内膜增生，减少子宫内膜雌、孕激素受体含量，增加雄激素受体含量；④ 减少肝脏性激素结合球蛋白生成，增加血浆游离睾酮浓度；⑤ 抑制巨噬细胞依赖性T淋巴细胞增生反应，抑制B淋巴细胞免疫抗体生成；⑥ 同化作用和代谢调节作用，长期应用可引起高脂血症、脂溢、肝转氨酶增高、高血糖、钠水潴留和水肿。 2.孕三烯酮 又称内美通，是一种人工合成的三烯19-去甲睾酮甾体类药物。有较强的抗孕激素活性和中度抗雌激素活性，口服2 h后血药浓度达到高峰，半衰期为24 h。每周2次用药足以维持恒定的治疗性血药浓度。 内分泌变化为：① 通过抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，抑制FSH、LH的释放，直接作用于卵巢，抑制排卵，抑制卵巢分泌甾体激素，降低循环中甾体激素水平，使在位和异位子宫内膜萎缩；② 抗孕，抗雌和类雄激素作用； ③减少性激素结合球蛋白的合成并与之结合，降低其血内浓度，使游离睾酮水平升高，后者对内膜产生抑制作用；④ 免疫调节作用，可抑制巨噬细胞的增殖和生物活性作用，从而通过调节机体免疫功能，抑制异位内膜的增生；⑤ 不影响卵巢和肾上腺甾体激素的酶系统和代谢。 （四）GnRH-a 是目前公认的治疗子宫内膜异位症最有效的药物，为人工合成的十肽类化合物，具有生物学活性高、半衰期长、抗内肽酶和多途径给药等优点。它们与天然GnRH主要的不同之处在于，其第6位氨基酸（甘氨酸）为丝氨酸或亮氨酸或D-色氨酸取代，第10位氨基酸也发生一些变化，由此所生成的药物分别为戈舍瑞林（goserelin），醋酸亮丙瑞林（leuprolide）和曲普瑞林（triptorelin）。化学结构改变后，其生物活性为天然激素的80～100倍。 GnRH-a通过门脉系统进入脑垂体刺激释放FSH和LH，可使其分泌先上升后下降，而大剂量时产生降调节和脱敏作用，导致FSH与LH分泌迅速下降，卵巢甾体激素减少，卵泡发育障碍，成熟卵泡数目减少，性腺及副性腺重量减轻，血E2浓度在用药1月后降至绝经期水平，类似药物性卵巢切除，引起短暂闭经，使病灶缩小、萎缩甚至消失。以抑那通为例，最初可引起LH和FSH水平一过性升高，持续应用则使垂体前叶腺体下调，结果使FSH和LH水平下降（图1）。FSH和LH水平将在14天内降到基础值（＜5 m1U／ml）以下并持续被抑制达5周以上。由于FSH和LH控制卵巢类固醇激素生成，故促性腺激素被抑制的结果将使雌激素水平下降（＜25 pg/ml或75 pmol/ml）。在健康妇女及妇科良性妇科疾病患者中，雌激素水平可降至近似于绝经妇女或手术去势后水平。故血清E2浓度是监测 GnRH-a治疗的良好指标（图2）。 此外，在 GnRH-a治疗期间，由于排卵受抑而孕激素水平下降，而总睾酮（T）在治疗后4周下降，系因有生物活性的游离T下降。而在治疗8周时泌乳素（PRL）明显下降，然而脱氢表雄酮硫酸盐和性激素结合球蛋白均无变化。 图1 每4周给药一次共给药6次血中FSH、LH浓度维持低值 图2 每4周给药一次共给药6次血中雌二醇浓度变化 （五）左炔诺孕酮宫内缓释系统（1evonorgestrel-relesing intrauterine system。LNG-IUS，商品名：曼月乐）：是一种新型激素宫内避孕系统，以20 ug/d恒定释放左炔诺孕酮至宫腔，持续时间达5年。LNG在宫内的释放抑制了子宫内膜的生长，使在位及异位内膜病灶萎缩，基质出现水肿及蜕膜化，黏膜变薄，并使内膜对雌激素不起反应，月经量减少，经血反流后种植及生长的可能性降低。而且子宫内膜萎缩、变薄、蜕膜化，使内源性前列腺素I和血栓素A的产生也相应减少加上异位的内膜萎缩，避免了出血的刺激，从而有效控制EMs患者的症状。 三、子宫内膜异位症手术治疗后的内分泌变化 任何一种卵巢手术均可能损伤卵巢的皮质和卵巢血管而造成潜在的手术风险和并发症。手术治疗是子宫内膜异位症的主要治疗方法之一，适用于药物治疗后症状不缓解、局部病变加剧或生育功能未恢复者，较大的卵巢内膜异位囊肿者。手术治疗方法有保守性手术、半根治性手术和根治性手术3种类型。根治性手术可引起体内内分泌的骤然变化，引起严重的绝经期症状，已达成共识。但半根治性手术和保守性手术是否可引起体内内分泌的变化，学者们意见尚不一致。 （一）双侧卵巢切除术后的内分泌变化 双侧卵巢切除后，E2急骤下降，引起体内内分泌的骤然变化，并随之引起严重的绝经症状及骨质疏松症，对此观点现已达成共识。下面就双侧卵巢切除后体内内分泌激素的变化如下： 1.雌激素的变化 双侧卵巢切除后最显著的改变是雌二醇和雌酮明显下降，雌二醇降低的幅度大于雌酮。自然绝经者雌二醇平均水平15 pg/ml，范围是10～25 pg/ml，而双侧卵巢切除者，FSH水平升高，卵巢不再产生卵泡，雌二醇下降更明显，接近于10 pg/ml。来自于肾上腺皮质的雄烯二酮，在腺外脂肪组织中转化为雌酮，雌酮与雌二醇在脂肪、肌肉、脑等组织中可以相互转化，因此卵巢切除后妇女的雌激素以雌酮为主。 2.孕激素的变化 双侧卵巢切除后不再有卵泡的发育及排卵，仅肾上腺分泌少量的孕激素，血中孕激素浓度很低，仅为育龄妇女卵泡期孕酮水平的30%，低于0.5 ng/ml。 3.雄激素的变化 （1）脱氢表雄酮：主要由肾上腺分泌，随着年龄的增加肾上腺功能逐渐老化其水平逐渐下降，约40岁时已开始下降，因其不由卵巢产生，故双侧卵巢切除后对其无影响。 （2）雄烯二酮：来源于卵巢和肾上腺，自然绝经的女性尽管缺乏卵泡，但绝经后的卵巢并非是完全没有内分泌功能的器官，具有可变的产生雄激素的能力。自然绝经后由于肾上腺及卵巢功能均下降，雄烯二酮产生量约为绝经前的一半，其中85%来源于肾上腺，15%来源于卵巢间质细胞。而卵巢切除后卵巢来源的60%雄烯二酮缺失，因此循环中雄烯二酮含量下降至术前40%，明显低于自然绝经者。 （3）睾酮：来源于卵巢、肾上腺和外周组织中的雄烯二酮。自然绝经后来自肾上腺和周围组织中转化的睾酮略有下降，卵巢中卵泡分泌的睾酮减少，但卵巢间质仍可继续分泌，因此血中总睾酮水平虽低于绝经前，但仅下降约20%～30%。但也有学者认为绝经期女性卵巢功能逐渐衰退，LH水平升高，高水平的LH又刺激卵巢间质分泌睾酮，故在排除了体重、肥胖等相关因素后，绝经后女性总睾酮的水平与绝经前相似。由于绝经后雌激素分泌下降，性激素结合球蛋白浓度下降，因此循环中雄激素与雌激素比例显著升高以及游离睾酮升高，甚至有部分绝经后妇女卵巢间质增生，睾酮分泌增加，因此临床上可见到有些女性表现为绝经后多毛。 双侧卵巢切除后女性其卵泡及卵巢间质均缺失，故其循环中睾酮水平在术后显著下降。研究表明，卵巢切除术后的妇女体内睾酮及游离睾酮水平明显低于同年龄组自然绝经者。故在卵巢切除术后妇女的激素补充治疗中可考虑适量补充雄激素，但目前尚没有应用于激素补充治疗的雄激素制剂。但是亦有相反的观点，有研究检测了绝经后有卵巢和无卵巢妇女的激素水平，观察到两组之间循环睾酮和雄烯二酮水平差异无统计学意义。Couzinet等人报告在所有肾上腺缺陷的绝经后妇女中，其血中雄激素水平很低，而在肾上腺功能正常者，卵巢切除和未切除的绝经后妇女之间水平相似，说明绝经后体内雄激素主要来源于肾上腺，与有无卵巢关系不大。 4.促性腺激素的变化 自然绝经期卵巢功能开始下降，卵泡数量减少，抑制素分泌减少，对FSH的抑制减弱，FSH升高，可促使卵泡发育加速，更多的卵泡发育使抑制素及雌激素分泌均增加，抑制素对FSH的抑制以及高浓度的雌激素对下丘脑垂体的反馈调节又引起FSH分泌减少。因此在绝经过渡期促性腺激素、雌激素的分泌呈波动状态，但总体趋势是雌激素的分泌呈波动性下降，促性腺激素尤其是FSH的分泌逐渐升高。至绝经后卵泡耗竭，抑制素及雌激素分泌均处于低水平状态，对下丘脑垂体的抑制及负反馈作用减退，促性腺激素脉冲增强，以FSH升高较LH升高明显，FSH/LH>1，可能与LH清除率比较快有关。绝经后循环中FSH水平较正常育龄妇女卵泡期增加10-15倍以上，LH增加约3倍。临床上通常以FSH>40 IU/L作为判断绝经的一个指标，当绝经后FSH、LH水平均有可能超过100 IU/L。卵巢切除者，患者缺乏上述缓冲阶段，卵巢分泌的抑制素、雌激素突然缺失，对垂体促性腺激素的抑制及负反馈作用减弱，引起FSH、LH值升高，从而可能引起更为严重的绝经综合征的出现。 5.催乳激素的变化 绝经后最初的18个月内，妇女体内的PRL水平逐渐下降约50%，但在补充雌激素的妇女体内，下降明显减少，尽管有少数报道认为激素补充治疗没有改变PRL水平。通常情况下绝经后PRL处于低水平约5～10 μg/L。卵巢切除后雌激素降至很低水平，PRL亦应降至较低水平，但目前此方面研究较少。 （二）一侧卵巢切除后的内分泌的变化 以往一致的观点认为，切除子宫及一侧卵巢后，对侧卵巢可维持正常的内分泌功能。生育期切除一侧卵巢后，将增加存留一侧卵巢的排卵频率，影响卵泡发育的正常周期，因此腺体生成性激素的速率下降。有研究发现，一侧卵巢切除后，睾酮明显升高，提示切除一侧卵巢后性激素外周转换率增加。体内雄激素水平升高，促使能发挥生物效应的游离性激素增加，使体内性激素的代谢达到一种新的平衡。这可能是生育期切除一侧卵巢后未来几年内性激素水平维持在正常范围的原因。 近年有文献报道，保留一侧卵巢与保留双侧卵巢术后内分泌变化有显著性差异。切除卵巢越多和损伤卵巢血管越多，内分泌改变就越明显，雌激素水平越低，更年期症状出现越多。因此卵巢切除应推迟到50岁以后或绝经以后。综合近年来相关文献认为，对切除一侧卵巢的评价应与是否同时切除子宫连在一起评价，而以往子宫作为内分泌器官被忽略了。研究发现，单纯切除一侧卵巢与切除一侧卵巢同时切除子宫后体内的性激素水平变化不同，发现单纯切除一侧卵巢很少影响激素水平，而切除一侧卵巢同时切除子宫术后FSH、LH升高，E2下降明显，考虑与卵巢的血供减少有关。这一现象说明体内激素的变化不仅与卵巢切除相关，与子宫切除也有关系。子宫本身作为性激素的靶器官，与垂体、卵巢构成激素轴协调作用，而且子宫本身也是内分泌器官，可分泌前列腺素、泌乳紊等激素及酶类、功能蛋白、肽类、免疫因子等。切除一侧卵巢同时切除子宫既破坏了正常下丘脑-垂体-卵巢激素轴的完整性，又失去了子宫本身的作用，并且影响了对侧保留卵巢的血运，因此引起体内各种激素水平的改变。 1.一侧附件切除后的内分泌变化 有研究表明，保留子宫，仅作一侧附件切除后体内激素水平无明显改变。朱春芝等研究发现：单纯一侧附件切除后，术后1周：E2水平低于术前，PRL水平高于术前，差异有显著性，FSH、LH、P、T水平手术前后无差异；术后3月：E2水平高于术后1周，恢复至接近术前水平，即E2在三个月内很快恢复，PRL水平低于术后1周，FSH与术后1周、术前无明显区别；手术后1年：FSH 降至术前水平。由于 E2主要由卵巢直接分泌，所以卵巢功能一旦受损，将导致 E2水平下降。手术后1周垂体前叶对E2水平下降可能尚未产生效应，因此，FSH、LH无明显改变。手术后E2水平一度下降，此后逐渐上升，但上升的速度与幅度有差异。子宫切除术加一侧附件切除术组恢复速度慢， 幅度小，单侧附件切除术组恢复速度快，幅度大。原因可能为，保留侧卵巢主动发挥代偿功能，其表现为在E2升高的同时，FSH反而降至术前水平，机理尚不清楚，推测可能为随着卵巢功能的恢复，下丘脑-垂体-卵巢轴的反馈调节作用不再加强，逐渐回到正常的生理状态，也可能与卵巢局部的自分泌、旁分泌调控有关。所以，一侧附件切除时，子宫体依然为内分泌器官与卵巢轴保持着一定的完整性，所以两者之间相互调节，对卵巢的主动代偿起着重要的作用。龙丽霞等研究显示，单纯切除一侧卵巢者手术前后激素水平无明显变化，其更年期症状不明显，性生活变化很少，提示卵巢功能与卵巢的血供直接相关。 2.子宫及一侧附件切除后的内分泌变化 龙丽霞等研究显示，切除一侧卵巢同时切除子宫术后FSH、LH升高，E2下降明显。朱春芝等研究发现，子宫及一侧附件切除，术后1周：E2水平低于术前，PRL水平高于术前，差异有显著性，FSH、LH、P、T水平手术前后无差异；术后3月：E2水平高于术后1周，PRL水平低于术后1周，二者有显著性差异，FSH水平较术后1周上升；术后1年：E2水平接近或达到术前水平，PRL水平降至术前，FSH水平较术前上升，且有持续上升趋势。手术后E2水平一度下降，此后逐渐上升，但上升的速度与幅度有差异。子宫切除术加一侧附件切除术组恢复速度慢， 幅度小。原因可能为术后卵巢功能自身的恢复是通过血管再生和局部内环境的调整；也可通过下丘脑-垂体-卵巢轴反馈调节作用的加强，子宫及一侧附件切除后，FSH升高，对卵巢细胞发挥作用，使其合成和分泌能力代偿性地增强，血中E2浓度回升至术前水平， 但E2升高的同时，FSH也升高。 子宫切除加一侧附件切除与子宫切除加一侧附件加对侧卵巢囊肿剥除相比，FSH、LH均升高，E2下降，更年期症状增多，两组相比，差异无显著性，但E2随术后时间延长有逐渐上升的趋势。表明即使卵巢血供减少，正常子宫激素轴破坏致使其功能下降，但在一段时间内卵巢血供及卵巢本身构建中，可逐渐恢复部分功能。说明卵巢功能与血液供应直接相关，与垂体-卵巢-子宫激素轴的协调有关。输卵管、卵巢的血供一部分来自卵巢动脉，另一部分来自子宫动脉上行子支，切除子宫就切断了来自子宫动脉的卵巢血管。输卵管系膜的血管与卵巢血管沟通，切除输卵管就切断了输卵管系膜的血管，进一步减少卵巢的血供，更使卵巢功能下降。为了尽可能保存卵巢功能，因此在作子宫切除时首先考虑保留双侧附件，然后为保留一侧附件，如两侧卵巢皆有病变，无法保留正常卵巢组织时才考虑双附件切除。临床观察表明，患者越年轻，卵巢功能恢复越快。而子宫作为内分泌器官与卵巢激素轴的完整性也同等重要。残余卵巢有一定的内分泌功能可代偿，但其功能的恢复有一定的构建期。故术时应尽可能保留残余卵巢组织。曹美良研究显示：保留一侧附件组、保留两侧附件而作子宫全切术后与术前激素水平的变化有显著性差异，术后FSH、LH升高，E2降低，有显著性差异，保留双侧附件比保留一侧附件好。全子宫切除对内分泌的影响，除减少卵巢的血供，子宫内膜中含有丰富的受体，与内分泌调节也相互影响。全子宫切除的妇女其卵巢功能的衰退要比正常妇女提早4年。 （三）卵巢子宫内膜异位囊肿剔除术后的内分泌变化 手术中对卵巢功能的保护对有生育要求的患者而言尤其重要，近年来已越来越受到妇科医师的重视。然而采取卵巢囊肿剔除术还是囊壁烧灼术存在争论。有随机对照研究表明卵巢囊肿剔除术后妊娠率更高，复发率更低，是首选的手术方式；囊壁烧灼术如没有掌握好烧灼功率的大小和时间的长短更易损伤卵巢皮质。也有报道认为卵巢内异囊肿的囊壁烧灼术，虽复发率高但对卵巢功能的影响较小。 Dogan等报道104例患卵巢囊肿行腹腔镜剔除的127份囊肿标本（61份EMs囊肿，22份浆液性囊肿，18份黄体囊肿，17份畸胎瘤，6份粘液性瘤，3份囊腺瘤），分别将带有卵巢组织的标本按0-4进行半定量分级（0指未见卵泡组织，1指有原始卵巢组织，2指有原始卵泡和初级卵泡组织，3指有一些次级卵泡，4指有部分初级卵泡和次级卵泡如正常的卵巢），同时记载卵泡的数量。卵泡组织半定量分析显示，EMs囊肿组高于非EMs组，差异有统计学意义。组织学证实，在良性卵巢囊肿剥除时不经意间有超过90%以上的病例中携带有囊肿周边的正常卵巢组织，而且是保守性估计。此外，功能性卵泡组织丢失较少，但在EMs囊肿中显著增加。 法国和罗马尼亚大学医院评估腹腔镜下EMs囊肿剔除与卵巢组织丢失，均由有经验的腹腔镜医师完成。选取每例患者EMs囊肿的最大径面，任意选择4个部位，测量以下数值：子宫内膜腺上皮、间质、纤维化部分厚度以及随剔除囊肿壁损失卵巢实质厚度。发现34例中31例（91%）EMs囊肿壁上有相邻近的卵巢组织，EMs囊肿直径为（42±15）mm者去除的卵巢组织厚度和内膜上皮为（724±547）μm，间质和纤维化部分厚度为（816±544）μm。正常卵巢平均体积7.8 mL，无意中去除卵巢组织体积为（4.6±4.8）mL（95%CI：0-18.5），所以囊肿剔除中平均卵巢组织丧失率为59%（95%CI：0-249）。因剔除1个＞56 mm的EMs囊肿而丧失的卵巢组织体积可能超过正常组织的平均体积。所以尽管手术技巧很完美，EMs囊肿剔除术中还常会丧失正常卵巢组织，这些组织甚至接近正常卵巢组织的平均值。 文献报道，手术易剥离的囊壁上68.9％有始基卵泡，49.1％囊壁与卵巢白质相连。根据不同部位卵巢内异囊肿囊壁病理检查结果，发现：① 取自囊肿与卵巢窝粘连处标本：64％囊壁有卵巢组织，94％卵巢内无卵泡/始基卵泡；② 取自囊肿粘连和卵巢门之间部位标本：54％囊壁有卵巢组织，88％卵巢内无卵泡/始基卵泡；③ 取自卵巢门部位标本：71％囊壁有卵巢组织，85％卵巢内无卵泡/始基卵泡。说明剥除术不可避免造成卵巢丢失，术后术侧卵巢体积及窦卵泡数均小于未手术侧卵巢，与未手术者比较，卵泡数减少，GnRH明显升高，提示卵巢囊肿剔除影响卵巢功能，使卵巢储备下降。 对于卵巢内异囊肿的剔除并非是一种容易的手术，卵巢内异囊肿的病灶周围常有较多的粘连，手术时较易出血和造成周围脏器的损伤，故手术时动作应轻柔，手术应精细，减少出血和减少热能源的使用有助于保护正常卵巢组织，手术经验的缺乏将增加对卵巢正常组织的损伤和与周围组织的粘连。对于双侧卵巢囊肿和曾经接受过卵巢囊肿手术者，卵巢囊肿剔除术后卵巢早衰风险明显增加，必要时可考虑行卵巢囊肿穿刺引流术，可最大程度地保护卵巢功能，但囊肿复发的机会明显增多。 因此，内异症手术治疗后对机体内分泌功能的影响取决于是否切除卵巢，卵巢的血液供应是否减少，且与是否保留子宫有关。所以，不轻易切除正常器官，尤其是尽量保留正常的卵巢组织是内异症的手术原则，以便术后继续维持患者的内分泌功能，保证患者术后的生活质量。 |
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