脑啡肽酶抑制作用—一个对心力衰竭新颖治疗

脑啡肽酶抑制作用—一个对心力衰竭新颖治疗—编辑部文章

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脑啡肽酶抑制作用— 一个对心力衰竭新颖治疗—编辑部文章
Neprilysin Inhibition — A Novel Therapy for Heart Failure
Mariell Jessup，M.D.
The New England Journal of Medicine September 2, 2014
http://www./doi/pdf/10.1056/NEJMe1409898
2005年美国食品药品监督管理局(FDA)最后批准一个新口服药物(肼苯哒嗪[hydralazine]–硝酸异山梨[isosorbidedinitrate])为有心力衰竭患者和减低射血分量—和这个药物被建议只为for自身-鉴定阻断患者继续有症状尽管寻找治疗[1]。在2003年血管紧张素-受体阻断剂依普利酮[eplerenone]被批准为心力衰竭的治疗(在2012年，欧洲药品管理局批准伊伐布雷定[ivabradine]，它没有接受FDA批准)。现在，一个新颖药物，LCZ696，一个血管紧张素II受体和脑啡肽酶[neprilysin]的双重抑制剂，可能证明是对心-衰竭治疗算法第一个破坏剂[disruptiveagent]，在保持基本上十年没有变化。
在PARADIGM-HF(前瞻性比较ARNI[血管紧张素受体–脑啡肽酶抑制剂]用ACEI[血管紧张素-转化-酶抑制剂]确定对全球死亡率和发病率在心力衰竭试验影响)，McMurray等报道LCZ696，在有射血分量减低患者中当与基于依那普利[enalapril]-方案目标剂量比较时，显著减低来自任何原因和来自心血管原因的死亡率和对心力衰竭恶化住院率。此外，患者的生活质量，当用堪萨斯城心肌病问卷测量时显著改善[2]。
在这个杰出试验中，谁是患者和他们是如何与被纳入患者其他值得关注，成功有心力衰竭患者试验比较呢(表1)[3-5]?研究者包括患者有纽约心脏协会类别II，III，或IV心力衰竭患者有射血分量低于40%(变化至35%或更少通过修改方案)和正在接最佳可得到医学治疗患者

。参加PARADIGM-HF患者与其他研究涉及有轻度至中度严重心力衰竭患者相似[1-5]。
为什么LCZ696成功改进结局在代表人群病人中如此令人信服?抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)药物对心血管药物治疗曾为基础几乎近30年。RAAS抑制剂中度血管收缩，心肌细胞肥大，和心肌纤维化，一种效应已转化至功能状态和生存临床意义改善。对心壁应急和其他刺激反应中利钠肽，其中包括心房利钠肽，B-型利钠肽，和尿舒张素，被心脏，维管结构，肾，和中枢神经系统分泌增加。
利钠肽有强利钠和血管扩张，抑制RAAS，减低交感神经驱动，和有抗增殖和以及抗肥厚效应[6]。
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脑啡肽酶抑制作用导致利钠肽的浓度增加。因此，RAAS抑制作用的有益效应是可能通过利钠肽活性的增强被扩大。LCZ696是缬沙坦和AHU-377(一种脑啡肽酶抑制剂前药)以1:1比值固定剂量的组合和是一种心类型混合物中第一个和最临床上发展药物。
图1.在7项临床试验中需要被治疗一减低任何原因死亡率有心力衰竭患者数。
SOLVD-T指左心室功能不全–治疗研究[9]。对MADIT-CRT研究数据来自初始报告，有平均随访2.5年。在PARADIGM-HF随机赋予前，所有患者曾接受一种血管紧张素转化酶抑制剂或一种血管紧张素受体拮抗剂，此外对他们3至7种其他心血管药物。试验的磨合期确保所有患者可维持给药方案，随成功给予依那普利[enalapril](在剂量10 mg每天2次)和LCZ696 (在剂量200 mg每天2次)。作者报道200 mg的LCZ696输送等效160mg缬沙坦[valsartan]。可以预见，在磨合期时12%患者因为某种不良事件撤出；当患者正在接受依那普利比他们正在接受LCZ696更可能撤出。虽然心力衰竭指导原则建议目标每天2次给予或10mg依那普利或160 mg缬沙坦，许多注册确认在临床实践中常使用较低剂量。
随机化后，在LCZ696组比在依那普利组较少患者因为任何不良事件停止他们的研究药物 (10.7%相比12.3%，P =0.03)。因此，在PARADIGM-HF中LCZ696与依那普利的目标剂量是至少更好地被耐受。
研究者报告与基线值比较，8个月时LCZ696组比依那普利组均数收缩压较低3.2±0.4 mmHg。他们建议血压的这个差别不是LCZ696有益获益的决定因素。有趣的是，单独脑啡肽酶抑制作用不能引起临床意义血压减低，可能因为脑啡肽酶-依赖多肽血管收缩剂的破坏，例如血管紧张素II[7]。在有心力衰竭和保留射血分量患者一项LCZ696分开试验，血压效应和利钠肽水平间没有相互关系[8]。
PARADIGM-HF可能很好代表对有心力衰竭患者一种新希望阈值。开拓我们病理生理通路正在增长的知识，努力设计新颖药物治疗正在越来越来到临床舞台。这类双重(或更多)作用药物可能转化至对患者甚至更大长期生存(图1)[9,10]。PARADIGM-HF中见到的有益结果可能应用于广泛谱患者，甚至当前正在接受最佳可能治疗的患者。
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2. McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin–neprilysininhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. DOI:10.1056/NEJMoa1409077.
3. Zannad F, McMurray JJV, Krum H, et al. Eplerenone in patientswith systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med2011;364:11-21.
4. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, et al. Cardiac-resynchronization 治疗for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med2009;361:1329-38.
5. Swedberg K, Komajda M, B?hm M, et al. Ivabradine and outcomes inchronic heart failure (SHIFT): a randomised placebocontrolledstudy. Lancet 2010;376:875-85. [Erratum, Lancet 2010;376:1988.]
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7. Ruilope LM, Dukat A, B?hm M, Lacourcière Y, Gong J, LefkowitzMP. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel dual-actinginhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: arandomised, double-blind, placebo-controlled, active comparatorstudy. Lancet 2010;375:1255-66.
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