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新型降糖药钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂的临床疗效 作者及来源 作者：纪立伟 纪立农 来源：中华糖尿病杂志, 2016,08(04): 253-256. 一、降糖作用 国内外已经完成了多项与安慰剂对照的SGLT-2i单药治疗[1,2,3,4]、联合二甲双胍[5,6,7,8]、格列美脲[9]、吡格列酮[10,11,12]、西格列汀[13]、胰岛素[14,15,16]等双药以及三药联合治疗研究[17,18,19]。同时探索了在2型糖尿病(T2DM)合并心血管疾病[20]、糖尿病合并肾功能不全[21,22,23]以及在老年患者中的疗效与安全性[24]。纵观这些研究，无论背景治疗如何，SGLT-2i均能有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)。 联合饮食控制和运动，与安慰剂比较，达格列净治疗周期从12周到102周，5 mg可降低HbA1c 0.18%~1.04%，10 mg可降低HbA1c 0.44%~1.11%；坎格列净治疗周期24~26周， 100 mg降低HbA1c 0.74%~0.77%, 300 mg降低HbA1c 0.76%~ 1.03%；恩格列净治疗周期12~24周，10 mg降低HbA1c 0.40%~0.66%，25 mg降低HbA1c 0.60%~0.78%。 对于那些二甲双胍治疗失效后联合SGLT-2i治疗的患者，与安慰剂比较也显示良好的疗效。Bailey等[5]发现5~ 10 mg达格列净治疗24周可有效降低HbA1c 0.70%~0.84%，该疗效可持续到102周(HbA1c：-0.58%,-0.78%)；100 mg和300 mg坎格列净[7]治疗26周，分别降低HbA1c 0.82％和0.94%；10 mg和25 mg恩格列净[8]治疗24周，HbA1c分别降低0.70％和0.77%。此外，二甲双胍治疗失效后，联合SGLT-2i治疗与磺脲类药物进行头对头比较，治疗52周，10 mg达格列净非劣效于格列吡嗪[25]，该趋势维持到208周[26]；坎格列净300 mg治疗52周，降低HbA1c优于格列美脲，观察102周，HbA1c仍持续下降[27]；恩格列净也显示了同样的趋势[28]。 三种SGLT-2i都探索了联合胰岛素治疗不同周期对血糖控制的影响：达格列净治疗24周并观察至102周[14]、坎格列净[15]和恩格列净[16]分别治疗18周并观察至52周，均可有效控制血糖，且减少胰岛素每日用量。研究还证实了SGLT-2i与二甲双胍及格列美脲三药联合治疗，治疗周期18~52周，与安慰剂比，三种SGLT-2i均疗效良好[17,18,19]。在糖尿病合并肾功能不全的患者中研究证实，达格列净在轻度肾功能不全［60≤估算肾小球滤过率(eGFR)<90 ml·min-1· 1.73 m-2］的患者中，仍然显示良好的安全性和有效性，但是在中度肾功能不全(30≤eGFR <60 ml·min-1·1.73 m-2)的患者中无明显降糖作用，但可减重和降压[21]。坎格列净在中度肾功能不全的患者中(30≤eGFR <50 ml·min-1·1.73 m-2)仍能有效降糖、减重和降压[22]。恩格列净在轻度和中度肾功能不全的糖尿病患者中，仍显示降糖疗效，但由于入组人群的限制，不一定能将其结果推广到一般的糖尿病合并肾损害的人群[23]。 二、减重作用 研究证实达格列净可降低体重，随着剂量不同、观察时间不同，其减重效果不一。在新诊断的T2DM患者中，达格列净10 mg减重效果甚至优于2 000 mg二甲双胍[29]。对12项随机对照研究进行Meta分析[30]发现，达格列净的减重效应为2.1 kg (95% CI：2.32~1.88，P<0.000 1)。另外，达格列净联合二甲双胍治疗4年后体重仍然保持下降趋势，较基线体重下降约3.65 kg[26]。另一项研究也初步探讨了达格列净减轻体重的机制[31]，治疗24周后与基线相比，总体重减轻2.08 kg，腰围减少1.52 cm，脂肪减少1.48 kg，26.2％的患者体重减轻超过5%，内脏脂肪减少258.4 cm2，皮下脂肪减少184.9 cm2。这些数据提示，体重减轻可能主要源于脂肪含量和内脏脂肪减少，而不是由于利尿脱水所致，其具体的减重机制仍然有待进一步探索。 所有已完成的坎格列净相关临床随机对照研究均显示，与安慰剂相比，100 mg和300 mg坎格列净均能有效降低体重(约降低2.81 kg)，且300 mg降体重的效果优于100 mg[32]。与西格列汀[33]及格列美脲[27]相比，坎格列净减轻体重亦有明显优势。坎格列净的减重效果中三分之二是由于脂肪组织减少，三分之一是由于机体瘦组织减少，而格列美脲增加体重则是由于脂肪组织和瘦组织均增加所致[27]。该研究还发现内脏脂肪的减少略高于皮下组织的减少，这与达格列净的减重机制基本一致。 关于恩格列净对体重的影响，随机对照研究的Meta分析发现，恩格列净平均降体重约1.84 kg[34]。与格列美脲对比的研究中，恩格列净减轻体重的效果更明显[28]。目前为止并没有研究探讨恩格列净减重机制以及对脂肪分布的影响。 三、降压作用 Lambers等[35]研究比较达格列净和双氢克尿塞，发现达格列净可降低24 h血压、体重、肾小球滤过率，提示达格列净有类似利尿剂的降压作用。Meta分析显示，达格列净单药或联合治疗24周，患者收缩压和舒张压分别降低4.4和2.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[30]。针对糖尿病合并高血压患者，在原有降压药基础上加用达格列净10 mg，与安慰剂比，血压进一步下降约4.8 mmHg，深入分层分析发现，如果患者基础降压药物为β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂，加用达格列净后，血压进一步下降5.13~5.76 mmHg，如果基础降压药物为噻嗪类利尿剂，血压则下降约2.38 mmHg[36]。糖尿病合并高血压患者在使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)基础上联合达格列净治疗12周，收缩压可进一步下降3.1 mmHg[36]。Weir等[37]针对4项坎格列净的随机安慰剂对照3期临床研究进行Meta分析发现，坎格列净无论100 mg还是300 mg均能降低T2DM患者的血压，但并不减少血容量，患者血压降幅与基线血压水平有关。Liakos等[34]对恩格列净单药治疗和联合治疗研究进行Meta分析，提示25 mg恩格列净使收缩压和舒张压平均降低4.19和1.88 mmHg。在糖尿病合并高血压人群中，采用动态血压监测研究恩格列净对血压的影响，治疗12周后，与安慰剂相比，10 mg和25 mg恩格列净分别使收缩压降低3.44和4.16 mmHg，舒张压分别降低1.36和1.72 mmHg[38]。根据基线时的肾功能分层，研究肾功能是否影响恩格列净对糖尿病合并高血压患者的降压效果，结果提示，与降糖效应不同，恩格列净降压效应不受肾功能影响，提示恩格列净降压效果可能不单纯是渗透性利尿作用所致[39]。 四、其他作用 Ptaszynska等[40]发现达格列净对血脂谱有轻微影响，所有接受达格列净治疗的糖尿病患者中，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高(2.1%~9.3%)、甘油三酯(TG)降低(0.9%~ 10.6%)，同时低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)略微升高(0.5%~9.5%)。坎格列净与恩格列净的临床研究Meta分析[32,34]也发现二者与达格列净对血脂的影响类似。 临床研究还发现达格列净可以降低糖尿病患者的血尿酸浓度[30]。针对坎格列净的4项3期临床研究进行的Meta分析显示，与安慰剂相比，坎格列净可使糖尿病合并高尿酸血症患者(血尿酸≥475 μmol/L)的血尿酸降低13%(50 mg)， 23.5% (100 mg)和32.4%(300 mg)的患者尿酸恢复正常[41]。 大部分三期临床研究均证实SGLT-2i不仅能有效降低血糖，同时可减轻体重、降低血压，甚至减少血尿酸水平，因此，SGLT-2i能控制心血管疾病的多重危险因素。一项基于模型的研究分析显示，达格列净可以降低患者的心肌梗死、卒中、心血管死亡及全因死亡率[42]。恩格列净的心血管结局研究[43]则证明可降低患者复合心血管终点。相关机制除了降糖减重降压之外，可能还与降低血尿酸、减少尿微量白蛋白等与心血管疾病相关危险因素有关，轻度利尿作用也可能是原因之一。SGLT-2i的心血管保护作用还需要在达格列净和坎格列净中进一步证实。目前正在全球范围内进行达格列净和坎格列净的心血管结局的研究，结果指日可待。已有的数据提示，对于有心血管疾病病史或存在心血管高危因素的糖尿病患者，SGLT-2i不失为一个很好的选择，不仅可以有效控制血糖，且不增加低血糖风险，还能改善多重心血管危险因素，降低心血管终点事件。 |
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