神经影像：常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）

概述

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）是一种较为少见的遗传性小动脉病，致病基因为Notch3。影响CADASIL疾病临床进展的因素仍不明确，其发病与高血压、高血糖等脑血管病危险因素多无关。我国患者主要表现为皮质下缺血及认知障碍，伴有先兆的偏头痛极少见。影像学特点为多发皮质下梗死灶，侧脑室旁白质多发斑点状异常信号，外囊、前颞区和胼胝体为特征性受累部位。本病无特殊治疗方法，以对症支持为主。

名称由来

1955年，法国学者Bogaert记录了两姐妹在中年先后发生的“快速进展的Binswanger样脑病”。1977年，Sourander等报道了一家系三代5例患者，反复缺血性卒中后逐渐出现痴呆，尸检见多发性腔隙性梗死灶、弥散性脑白质病变和小动脉闭塞，作者将其命名为“遗传性多梗死性痴呆”。1993年，Tournier-Lasserve等用基因连锁分析方法将该病致病基因定位于19q12；同年，国际专题研讨会形成共识，将该病统一命名为CADASIL。1996年，Joutel等克隆了CADASIL的致病基因Notch3，在之后的研究里，Joutel等对50例来自不同家系的CADASIL患者进行Notch3基因测序，发现45例患者存在该基因突变，而在100例正常对照中无一例存在类似突变，进一步证实了Notch3为CADASIL的致病基因。

临床特征

1偏头痛

通常是最早的临床表现，典型者表现为视觉或感觉的先兆持续20-30min后出现持续几个小时的头痛。

2皮质下缺血事件

包括脑梗死和短暂性脑缺血发作（TIA），患者往往没有脑梗死的危险因素（如高血压、糖尿病等），缺血事件几乎均为皮质下，呈现典型的腔隙性脑梗死综合征，反复发作，渐出现步态异常、假性球麻痹、尿失禁等。

3认知功能下降或痴呆

早期表现为轻度的执行功能减退，可以在血管事件发生前即出现，渐出现空间记忆、语言、理解和推理等能力的减退，后期出现各项认知功能减退，认知减退的特征与血管性痴呆一致，被称为“单纯的血管性痴呆”。

4精神症状

情感异常发生在30％-40％的患者中，可表现为持续抑郁或抑郁躁狂交替，早期常被误诊为抑郁症或双向情感障碍，20％患者出现淡漠。

5其他

部分患者可出现癫痫发作。也有以帕金森综合征、进行性核上性麻痹、类似原发性中枢神经系统脉管炎、可逆性昏迷和意识错乱、以肌张力障碍为主要表现的运动障碍、广泛皮肤出血性斑疹和斑片、周围神经病变为主要表现以及以急性单眼视力损害、产后精神异常、急性脑病起病的病例报道。

上述主要症状的依次发生构成了CADASIL的自然病程：患者常在20-40岁左右出现有先兆的偏头痛，40-60岁出现皮质下缺血事件，50-60岁左右渐出现痴呆。

（CADASIL主要临床表现的自然病程。T2白质异常最早出现的年龄尚不明确，故为虚线。白质病变随年龄上升逐渐加重，到35岁左右趋于稳定）

需要指出的是，偏头痛是欧美高加索人群患者的常见首发表现，而我国及亚洲其他国家中偏头痛的发生率较低，常以缺血性脑卒中为首发和主要临床表现，这种差别可能与种族差异有关。因此，偏头痛在我国患者尚不足以作为此病临床诊断的必需特点。

影像学表现

1脑白质病变

CADASIL患者在临床症状出现前即可有影像学上的改变。多对称分布，在MRI的T2像表现为大小不一的高信号，不累及弓状纤维。主要位于侧脑室周围和深部白质。以额叶白质最常受累，其次为颞叶和顶叶，而枕叶受损程度相对较轻。其中，外囊、颞极的对称性异常信号对诊断有高度提示作用。胼胝体亦可全层受累，引起胼胝体萎缩。皮层一般不受累。

疾病早期出现血管周围间隙加大，继而出现对称性孤立的单个结节状高信号区，此阶段容易与多发性硬化混淆。这些白质异常信号可以进一步扩大表现为外囊和颞极的高信号，对于年龄在20-30岁的亚临床患者，其颞极白质以及侧脑室周围出现帽状异常信号是其最早期的改变。随着病程进展双侧半球白质内大片长T2信号区相互融合，晚期小脑和脑干也受累及，约半数患者出现脑干长T2信号，其中脑桥（100%）比中脑（68%）和延髓（35%）更易受累，这一现象与年龄增长相关，出现双侧脑干病灶的CDADASIL患者可能预后不良。

颞极白质T2/FLAIR呈高信号是CADASIL的特征性表现，也称为O’Sullivan征，在 皮质下动脉硬化性脑病中无此现象，对本病的诊断敏感度为89％，特异度为86％。但O’Sullivan征对中国人CADASIL诊断并不是敏感指标。

外囊受累是CADASIL的另一特异征象，表现为T2/FLAIR高信号，诊断CADASIL的敏感度和特异度分别为93％和45％，并有助于CADASIL与其他小动脉疾病的鉴别诊断。本病也可累及基底节区内囊前肢额桥束，如外囊钩状纤维束和内囊前肢同时受累，在T2/FLAIR横轴位图像高信号呈“人”字征（Herringbone pattern）。

2腔隙性脑梗死

可广泛存在于大脑皮层下白质、基底节、丘脑、外囊、胼胝体和脑干等部位。腔隙性脑梗死在基底节的出现率高达100％，但出现在胼胝体和外囊等特殊部位的梗死灶更具有诊断价值。

3脑微出血

40岁以上的CADASIL患者通常会出现颅内微出血，直径多<>。发生的比例在25%-69%之间，如此多的患者存在微出血，提醒广大临床医生针对此病应用抗凝治疗时应当非常小心。

4脑萎缩

CADASIL患者的脑萎缩进展较正常人明显加快。主要表现为大脑皮质萎缩，萎缩程度与脑白质病变范围呈正相关，脑萎缩可以作为评估病情进展程度的一个重要指标。

（图3：T2WI可见CADASIL特征性的颞极高信号和外囊受累）

（图4：MRI上可见颞极、脑室旁和深部白质病变）

（图5：A：T1WI可见脑室旁低信号病灶；B-C：FLAIR可见脑室旁高信号病灶，外囊受累，基底节区可见腔隙性梗死）

（图6：A：颞极低密度病灶级脑桥腔隙性梗死；B：脑室旁低密度病灶，累及外囊；C：白质弥漫低密度，基底节区可见腔隙性梗死）

（图7：T1WI可见脑干，丘脑和豆状核等处多发腔隙性梗死；B：FLAIR上可见深部小梗死灶伴累及前颞叶和外囊的弥漫融合的白质高信号；C：T2*可见丘脑和脑干多发小的低信号病灶，为微出血）

（图8：A-B：FLAIR上可见皮质-皮质下交界处多发低信号病灶[箭]，为与血管周围间隙扩张有关的腔隙。这些病灶为CADASIL较为特异的影像学表现，见于约67%的患者，常伴有前颞叶融合的白质高信号）

（图9：A：颞极高信号病变；B：皮质下、外囊高信号病变；C-D：两例患者均有胼胝体受累[箭头]）

（图10：60岁CADASIL患者[左]和60岁正常人[右]。7T磁共振SWI上可见CADASIL患者壳核和尾状核弥漫铁沉积）

诊断与鉴别诊断

目前公认的诊断CADASIL的金标准为的小动脉及毛细血管基底层的血管平滑肌细胞周围发现嗜锇颗粒（granular osmiophilic material，GOM）及Notch3基因突变。

中国CADASIL诊断标准由袁云教授于2007年提出。

①发病情况：中年起病，常染色体显性遗传，多无高血压、糖尿病、高胆固醇等血管病危险因素；

②临床表现：脑缺血小卒中发作、认知障碍或情感障碍等表现中的1项或多项；

③头颅MRI：大脑白质对称性高信号病灶，颞极和外囊受累明显，伴有腔隙性脑梗死灶；

④病理检查：血管平滑肌细胞表面GOM或Notch3蛋白免疫组化染色呈现阳性；

⑤基因筛查：Notch3基因突变。

满足前3条加第4或第5为确定诊断；只有前3条为可疑诊断，只有前2条为可能诊断。

（CADASIL的诊断流程）

意大利佛罗伦萨大学的Pescini博士等研发出CADASIL量表， 共12项临床特点， 每项均有相应的评分， 总分为0-25分 （各项评分之和）， 总分≥15分者，可提示CADASIL（表1）。

表1  CADASIL量表

偏头痛	1
先兆性偏头痛	3
TIA或卒中	1
TIA/卒中起病≤50岁	2
精神症状	1
认知功能下降/痴呆	3
脑白质病	3
累及颞极的白质病变	1
累及外囊的白质病变	5
皮质下梗死	2
至少有一代家族史*	1
至少有两代家族史	2

*需要至少一项典型表现（头痛，TIA/卒中，认知功能下降，精神症状）

由于亚洲人CADASIL发病率较低、临床表现与欧美人种有差异且无特异性，影像特点未被重视，且确诊手段较复杂（皮肤活检或基因检测），患者在临床上易被误诊为普通偏头痛、脑梗死、脱髓鞘脑病、痴呆或精神异常等。

表2  CADASIL的影像学鉴别诊断

MRI表现	CADASIL	鉴别诊断
		多发性硬化	血管性疾病	MELAS	Fabry病	内分水岭缺血
白质高信号	前颞叶；外囊	胼胝体；U形纤维；脊髓；脑干；小脑	深部灰质；半卵圆中心；放射冠；胼胝体联合	皮质；皮质下	皮质下；脑室旁	深部单侧
腔隙性梗死	半卵圆中心；丘脑；基底节；脑桥
脑微出血	缺血区域外

注：MELAS：线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作

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