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伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)是一种非动脉硬化性、非淀粉样变的常染色体显性遗传性脑小血管疾病，是由于19号染色体上Notch3基因发生突变所致。 影像学上常表现为多发皮质下梗死灶及侧脑室旁白质多发斑点状异常信号，且起病时临床症状往往较轻，极易误诊。 现将我科收治的1例误诊为脱髓鞘疾病的CADASIL病例报道如下。 患者，男性，35岁，因“右侧肢体活动不灵伴言语不清1d”于2016年6月11日入院。 患者于入院前1 d劳累后出现右侧肢体活动不灵，表现为行走、持物稍感费力，同时伴有言语笨拙、口角流涎、舌根发硬。住院期间出现头痛，不伴有记忆力下降、精神行为异常。 既往：2013年因右侧肢体无力及双手发麻入院，诊断为脱髓鞘疾病，治疗好转出院。以后双上肢交替性麻木，非持续性，间隔5~6 m复发一次。2015年因面部感觉异常及左上肢麻木第2次入院，诊断为颅内多发病变，给予对症治疗后好转出院。 吸烟史20 y，20支/d。母亲46岁时因反复脑梗死去世，未系统诊查。 查体：血压127/69 mm Hg，定向力、计算力、记忆力良好。神清，构音障碍，右侧鼻唇沟浅，伸舌稍右偏，肢体活动正常，余查体无异常。辅助检查：头MRI变化情况如图1所示； 头部MRI增强：未见异常强化。 双侧颞叶MRS分析示：Cho、Cr峰略升高，NAA峰升高，Cho+Cr/NAA约为1.0，双颞叶异常信号，请结合临床。颈动脉彩色多普勒超声、经颅多普勒超声未见异常。 颈椎MRI平扫未见异常信号。 视觉诱发电位未见异常。 心电图：未见异常。心脏彩超：EF：59%，三尖瓣轻度返流。发泡实验阳性-支持右向左分流。微栓子监测阴性。经食道超声心动图检查房间隔：房间隔连续，卵圆窝处可见斜形结构，未见分离及过隔血流信号。 脑脊液情况变化(见表1)，血常规、生化、凝血常规、尿常规、肝功、血糖、血脂、外科综合、血同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12、超敏C反应蛋白、血沉、ANA系列、抗中性粒细胞抗体筛查+确证、抗心磷脂抗体、静脉血乳酸未见异常。 入院曾给予大剂量激素冲击治疗后，患者症状未见好转。后查Notch3基因外显子测序结果：检测到Notch3基因杂合突变Arg153Cys，将激素快速减量至停用。 随访1 y，仅血同型半胱氨酸偶有偏高，嘱其戒烟及给予对症处理后，随访期间未再出现卒中发作。 本例为青年男性患者，主要表现为轻微的、反复发作-缓解的肢体活动障碍及感觉异常，脑脊液提示蛋白稍高、细胞数正常或轻微异常及相关免疫指标异常，曾诊断为脱髓鞘疾病。 而多发性硬化作为脱髓鞘疾病的常见疾病，好发于青壮年期，表现为时间和空间多发，病程可呈继发进展型或复发-缓解型，MRI表现为中枢神经系统白质多灶性损害，急性期病变活动可强化，可累及视神经、脊髓，一般不出现双侧颞极损害。 起初因对双侧颞极异常信号认识不足，以及对患者家族史的关注不足，以致误诊。随后检测到Notch3基因杂合突变，临床确诊为CADASIL。 该患者行3次腰穿，3次均显示蛋白稍高，仅最后一次腰穿结果显示细胞数较高，其变化机制尚不明确。 同时，目前也少有针对CADASIL患者大样本地脑脊液改变的统计研究。 CADASIL通常在青年或中年以头痛或缺血性事件起病；随着疾病的进展，常常表现为反复发作性缺血性卒中或TIA；最终导致假性球麻痹及血管性痴呆。 偏头痛是欧美高加索人群患者的常见首发表现，而我国及亚洲其他国家中偏头痛的发生率较低，常以缺血性脑卒中为首发和主要临床表现，进而误导临床医生，考虑这种差别可能与种族差异有关。 位于19号染色体上Notch3基因的各种突变是CA-DASIL的病因。该病的临床外显率与年龄有关，50岁时达100%，基于MRI特征的外显率在35岁时达100%，即所有含有Notch3基因突变的个体，在50岁时均会出现临床表现，35岁时MRI均可见相应改变。 该患者初次就诊时，头MRI已有特征性的影像学表现，但因认识不足而延误诊治。 影像学上，CADASIL可表现： (1)脑白质病变：往往呈双侧对称性分布，常常累及脑室旁、深部白质，皮质下白质受累者少见。其中，颞极和外囊常常受累，在核磁上表现为T2/FLAIR呈高信号，并且颞极受累诊断CADASIL的敏感性和特异性比外囊高。 颞极T2/FLAIR呈高信号是CADASIL的特征性表现，也称O’Sullivan征，其敏感性为90%，特异性100%，是由于组织间液引流不足导致血管周围间隙的扩大及髓鞘变性，而非腔隙性梗死，而颞极处的血管周围间隙扩大更明显是由于独特的卷曲结构和颞极动脉分支的血管形成。 (2)腔隙性梗死：可广泛存在于大脑皮质下白质、基底节、脑桥、丘脑、外囊、胼胝体等部位，出现在基底节高达100%，而出现在胼胝体和外囊等特殊部位的梗死灶更具有诊断价值； (3)脑微出血：40岁以上的患者通常会出现颅内微出血，直径多<5 mm，微出血部位由多到少依次为皮质和皮质下白质、脑干、丘脑、基底节和小脑。 虽然典型的CADASIL患者具有特征性影像学表现，但由于对特征影像学的认识不足，以及临床表现的不典型或核磁表现不典型的病例被相继报道，对CADASIL的临床诊断提出了巨大的挑战。 目前诊断仍依赖于病理活检和基因检测，因皮肤活检的假阴性率高，因此Notch3基因突变检测仍是诊断CADASIL的金标准。但由于基因检测费用偏高，耗费时间长，不能作为常规检查方法。 图1:患者不同时期MRI所见 图ABC、DE、FGH分别为2013年、2015年、2016年头部核磁图像，均可见双侧颞叶对称性片状长T1、长T2异常信号；双侧基底节区、放射冠、半卵圆中心见多发斑片状长T1、长T2异常信号，FLAIR高信号，病程急性期可见DWI高信号；图A、D、F示：横断位上，FLAIR加权像上双侧颞极对称性高信号，即O’Sullivan征；图B、E、G示：双侧半卵圆中心多发高信号，且随着时间的延长，病灶逐渐增多；图C、H示：DWI像上左侧放射冠区急性期改变。 表1 ：脑脊液变化情况
*需要至少一项典型表现(头痛，TIA/卒中，认知功能下降，精神症状) 如何根据患者的临床表现、影像学特征分析，发现有效的特征用于筛选合适的基因检测患者，是研究的热点。最常用的检测工具是意大利佛罗伦萨大学的Pescini博士等研发出的CADASIL量表(见表2)。 亚洲人CADASIL发病率较低，临床表现、影像学表现与欧美人种有差异。He等人研究发现，CADASIL患者相对于疑似CADASIL的患者，复发性脑卒中、颅内血管发育不良发生率高。 考虑机制如下：电子致密嗜锇颗粒物质沉积在小穿通动脉的中层，导致动脉管壁增厚，小动脉闭塞，造成反复发作的脑卒中。同时也会在某些条件下影响颅内大动脉，造成颅内大动脉的发育异常。 他们进而提出核磁共振成像上颞极异常高信号(但不是外囊)、反复发作的脑卒中和脑DSA血管发育异常可能是CADASIL新的潜在风险因素。因此，对于中国患者，CADASIL量表需要进一步的测试和修改。 目前发现绝大多数Notch3基因突变均发生于EGF样重复序列内，造成一个半胱氨酸改为其他氨基酸或者其他氨基酸变为半胱氨酸，进而产生奇数的半胱氨酸残基。但突变位点与临床表型并无关联性，提示尚有其他因素调节着临床表型。 Adib-Samii等通过大样本研究发现，心血管疾病的危险因素(如高血压、吸烟等)可能促进疾病进展，增加疾病的严重程度。因此，对于CADASIL患者，不仅NOTCH3基因突变的遗传效应，而且传统的血管危险因素(或两者)可能有助于病理变化在CADASIL疾病的发展。 该患者有长期吸烟史，且随访过程中同型半胱氨酸偏高，加重了疾病的进展，提倡积极戒烟、动态监测血同型半胱氨酸以及积极对症处理。 对于CADASIL的治疗，目前主要是对症治疗。André提出，阿司匹林可以增加患者脑出血的风险，但目前尚无与抗血小板药物的使用相关的脑出血的报道，而黄立研究发现患者在予阿司匹林治疗的同时仍有频繁的缺血性卒中发作，提示阿司匹林并没有起到预防的疗效，但西洛他唑可有效地减少了缺血性事件发作次数。 Peters等研究发现，HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)对CADASIL患者有潜在的治疗效果。 同时André还指出，CADASIL患者存在胆碱能缺陷，提示中枢胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可应用于相关临床研究；血清同型半胱氨酸可诱导炎症及促进动脉粥样硬化，但尚未有相关临床试验证实。 综上，目前尚无针对CA-DASIL统一的治疗方案。对于诊断明确的患者，应该积极地严格控制其他脑血管病危险因素以延缓疾病进展；对于40岁以上患者，使用抗血小板药物前，建议完善头SWI进一步明确有无微出血情况。 |
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