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脑血管病是常见的重大的疾病之一，也是神经病学中最常见的疾病之一，其致死、致残率高。在致死性疾病中排第二或第三位。脑血管病的危险因素包括：高龄、高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、酗酒、体重指数增加、缺血性心肌病、心衰、房颤等。人群中绝大多数个体具有一种或几种危险因素，但在他们的一生中并未患脑血管病；而大约有50％的脑血管病患者却没有上述传统的脑血管病危险因素，说明脑血管病的发生还与其他因素有关，如遗传因素等。而脑血管病的危险因素，如高血压、高脂血症、糖尿病、肥胖等也具有遗传性。 大量的研究资料表明黑人的卒中危险因素比白人多，卒中发病率和死亡率也高于白人，黑人卒中主要以脑出血为主，而白人主要以脑梗塞为主；脑血管病还有家族聚集现象，研究发现具有SAH、脑出血家族史的人更易发生卒中(不论出血或是梗死)，将一些危险因素去除后分析，SAH仍然与是否具有该病的家族史明显相关，说明该病具有明显的遗传因素；卒中具有遗传易感性的最有力证据来自对双生子的研究，研究发现，同卵双生子发生卒中的一致率为17.17％，而异卵双生子中仅为3.16％，即同卵双生子卒中发生的一致率约为异卵双生子的5倍，且在已报道病例中，卒中的发病年龄均小于50岁，每一对双生子的发病年龄也比较接近，年龄相差范围在2～8岁之间。 遗传因素所导致的疾病可分为基因病、染色体病、线粒体病。基因病又分为单基因病和多基因病：单基因病只受一对主基因的影响而发病，符合孟德尔定律；多基因病则是多个基因的联合效应，每一对基因的作用是微小的，基因之间的关系是共显的，易受环境因素的影响。本文将从脑血管病单基因遗传脑血管病、多基因遗传脑血管病这2个方面进行综述。
1 单基因遗传脑血管病 1.1 缺血性脑血管病 1.1.1 Marfan 综合征(Marfan syndrome, MFS) MFS是一种常染色体显性遗传性结缔组织病，发病率约为1/5000～1/10000, 25～30％患者为散发病例。MFS为不完全外显性遗传病，临床表现多样化，每个家系都有自己的独特的基因突变，同一突变的临床表现型也存在差别，临床表现主要涉及心血管、骨骼和眼等系统，次要涉及肺、皮肤和中枢神经系统等[1]。 在心血管系统方面，主动脉根部及升主动脉进行性扩张导致主动脉功能不全及主动脉夹层是MFS患者最严重的并发症，二尖瓣脱垂及主动脉返流也是MFS患者常见的临床表现；骨骼系统上的临床表现主要包括细长指趾(蜘蛛脚样指趾)、脊柱侧凸、胸壁畸形(漏斗胸或鸡胸)、身材高、韧带松弛、异常关节运动、骸臼前突；眼部的主要表现为晶状体异位、高度近视和视网膜剥离。肺部表现为肺尖部位肺大泡破裂引起的自发性气胸；皮肤表现为不能解释的牵拉标志和切口痛；中枢神经系统表现为脑卒中、腰骸部的硬脊膜扩张(CT或MRI)等 [1]。 90％的家系病人是由原纤维蛋白-1基因（FBN-1）突变引起的[2]，FBN1基因（MIM #154700，15q21. 1 ）突变较多的区域是Exon 13, Exon26和Exon 27[3]。此外，转化生长因子β受体基因（TGFβR）突变也可引起MFS，在部分MFS患者中已经发现有TGFβR1基因（MIM *190181，9q22）、TGFβR2基因（MIM +190182，3p22）的突变，这两种基因突变则与家族性胸主动脉瘤与夹层 (Thoracic AorticAneurysms and Dissections, TADD) 和动脉瘤综合症 (Loeys-Dietz aortic aneurysm syndrome, LDAS) 有关[4]。
1.1.2 伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传脑动脉病 (cerebral autosome dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL) CADASIL是一组以早期发作的腔隙性梗塞、皮层下痴呆、精神紊乱和偏头痛为特征的遗传性脑血管病。患者中年起病,具有家族遗传性,临床表现以缺血性卒中发作、皮质下痴呆、有先兆型偏头痛发作和精神异常为主要特征。CADASIL的自然病程多为30岁出现有先兆型偏头痛发作, 10年后出现首次卒中, 20～30年后出现皮质下痴呆,病程多为20～30年[5]，平均死亡年龄为60岁[6]。 CADASIL的致病基因为Notch3 (MIM #125310)，定位于19p13.2～p13.1，目前已报道了多于500个家系中的至少150种突变类型。Notch3的表达主要在血管平滑肌细胞内，对血管平滑肌的分化、增殖和发育成熟起到关键作用， Notch3主要的突变类型包括错义突变、缺失突变和RNA剪切缺陷，所有的突变均可导致EGF-like 重复序列内产生奇数个半胱氨酸残基，因此就打破了原有的正常的二硫键的形成，这样可能改变了蛋白的构象，干扰了受体-配体之间的相互作用，或者突变导致了不成对的半胱氨酸的残基，从而导致同型二聚体或异型二聚体在血管平滑肌细胞的堆积, 最终导致血管平滑肌细胞发育异常。Notch3的N末端是突变的好发部位[7~9]。 患者MRI的特点为脑室周围、深部白质和基节区T2加权像异常高信号,多为点状,也可融合片状。异常信号可分布于各个脑叶,幕上病变较下病变多见,但幕下病变也并不少见。Chabriat等对7个CADASIL家系的148个成其中45例临床诊断为CADASIL)进行了Notch3因检测和MRI检查。结果发现,经基因检测证实在Notch3基因突变的45例临床诊断患者和19临床前期患者基底节和皮质下白质MRI T2加权存在异常高信号,而未携带Notch3致病突变的个未见异常,提示MRI改变与Notch3突变相关。由许多中枢神经系统疾病,如多发性硬化和线粒体肌病等均可存在与CADASIL患者相似的MRI表现，因此仅根据MRI并不能确诊CADASIL[10,11]。 在尸检病例中,肉眼观察可见脑室周围、皮质下白质疏松,基底节区、背侧丘脑和脑干(特别是桥脑)多个小的深部腔隙性梗死以及坏死后留下的囊腔。脑白质中的小囊腔分布广泛，可融合，并可见脑室明显扩大。组织学检查可见弥漫性髓鞘脱失、轴突缺失、大脑半球白质苍白、细胞外间隙增大、空腔形成、与慢性缺血相吻合的中度胶质细胞增生,但皮质下U型纤维未受累[12]。多数研究认为, CADASIL患者存在广泛的深穿支动脉病变,动脉损伤累及整个血管树。动脉损伤既不是动脉粥样硬化,也不是淀粉样变性,而以血管平滑肌退变为主要特征。研究证实，在脑实质受损和临床症状出现之前就已存在血管平滑肌退变 [13]。动物模型中，可见Notch3突变后小动脉平滑肌细胞减少，胚胎期的小鼠模型发现野生型Notch3小鼠动脉血管构建完整，而Notch3突变后小鼠模型动脉血管构建能力消失。CADASIL家系成员的脑部深穿支动脉中多有嗜锇颗粒( granular osmiophilic ma2terial, GOM)的沉积。GOM在周围皮肤中的沉积证实CADASIL为全身性疾病, GOM包括大量电子致密物，大小不一，由10～15 nm的颗粒组成。GOM沉积无任何选择性，大多位于血管内皮细胞的内折面，也存在于毛细血管周细胞的基底膜中。近年来的研究提示，GOM一般存在于内皮细胞连接紧密的组织,如骨骼肌中。目前肌肉和皮肤活检发现GOM是诊断CADASIL的敏感方法，尤其有助于与其他临床、MRI表现酷似CADASIL的疾病相鉴别。但是, GOM的生物化学特性和来源尚不清楚[14]。
1.1.3 伴有皮层下梗死和白质脑病的常染色体隐性遗传脑动脉病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL，or Maeda syndrome） CARASIL的主要临床表现为：缺血性脑卒中，锥体系及锥体外系征（+），假性球麻痹等。并常伴发椎间盘疾病、脊柱畸形和脱发等症状，发病年龄通常为30-40岁，平均病程6-7年[15]，其致病基因尚未定位及克隆。因其临床表现酷似CADASIL，而遗传类型为常染色体隐性遗传，故名[16]。 影像学表现：MRI可见脑白质弥漫性高信号灶及丘脑、基底核、脑干等处的小型聚集状病灶[15]。 病理切片可见动脉平滑肌细胞显著减少、小动脉呈玻璃样变而非淀粉样变；小动脉硬化多发生于脑白质及基底核，脑干少见[17]。与CADASIL相比，无GOM的沉积，依据遗传形式及皮肤活检可资鉴别。
1.1.4 遗传性内皮细胞病伴随视网膜病、肾病和卒中 (Hereditary endotheliopathy with retinopathy, nephropathy, and stroke, HERNS) HERNS是一组累及全身血管的常染色体显性遗传性血管病，临床表现为视网膜微血管病变、进行性视力下降，肾病如肾功能不全和蛋白尿，脑白质病如反复脑卒中、痴呆、偏头痛、痫性发作等，精神症状，雷诺现象等；荧光血管造影可发现视网膜血管的病变，头部MRI可见多发皮质下白质病变，常累及额叶。发病机制为毛细血管和小动脉的完整性的破坏，导致血管通透性增加，组织活检可见血管基底膜显著增厚。 其致病基因MIM #192315定位于3p21.1-p21.3，有趣的是，HERNS病与Aicardi-Goutières综合征、系统性红斑狼疮、家族性冻疮样狼疮、视网膜血管病变、脑白质营养不良、脑视网膜血管病变、遗传性血管源性视网膜病变等疾病的致病基因均位于3p21，且均可为TREX1 基因突变所致[18]。
1.2 出血性脑血管病的遗传学研究 出血性脑卒中的发病率在脑血管疾病中占第二位，其中7％由蛛网膜下腔出血造成，研究发现大部分的出血性脑卒中可能和遗传基因的异常突变有关。 1.2.1 脑淀粉样血管病( cerebral amyloid angiopathy, CAA) CAA临床上以痴呆、精神症状、反复和/或多发性脑叶出血为主特征，是血压正常的老年人发生自发性颅内出血( intracranial hemorrhage, ICH) 的主要原因。其病理特点是β-淀粉样物质在大脑皮质-皮质下或者软脑膜的中、小血管的中膜或外膜沉积[19]。CAA并发脑出血时，常见部位为皮质或皮质下，头颅CT显示单发或多发脑叶出血，在枕叶、颞后一顶枕或额叶皮质与皮质下区可见高密度血肿影像，多数有继发蛛网膜下腔出血的征象。头颅CT扫描特点是血肿位于表浅部位，边界不规则和周边水肿，有时也可见到环状增强。头颅MRI 还可显示皮质或皮质下斑点状出血灶，出血灶边缘不整，可向白质延伸，血肿周围的密度区较宽。利用梯度回声(敏感度权重的)MRI，它增强增强了亚急性及慢性血肿内离子沉积的输出信号，因为血肿内含有的离子沉积将保持终身，所以信号的改变基本上是永久的，这些技术使辨别多年之前发生的多发性脑叶出血成为可能。梯度回声MRI还可以帮助鉴别进展性CAA 以及反复发作脑出血的高危人群。可辨别新发的无症状性出血灶[20]。 CAA分为遗传型和散发型，遗传型CAA 很少见, 通常为常染色体显性遗传, 较散发型的临床表现复杂, 发病年龄较小, 有的病例在21～30 岁时就出现症状。遗传性CAA大部分是由于淀粉样前蛋白突变所致，此外半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、早老素蛋白、朊蛋白、甲状腺激素结合蛋白、凝溶胶蛋白等的突变也可导致本病，临床上可表现有痉挛性截瘫、锥体外系症状、进行性共济失调、视觉障碍等散发性CAA没有的一些表型；而散发型多见于老年人,一般发病在50岁以上，随着年龄的增长其发病率和病情的严重程度也随之增加，90岁以上发病率在50％以上。 CAA相关基因
2010/10/22 0:32:22 访问数：1483 转载请注明：内容转载自365医学网 |
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