多发性脑梗死 还是 CADASIL？

近几年，脑小血管病的研究实在是太火了！曾几何时，我科室也以研究该病-特别是遗传性脑小血管病为要务。但随着中心战略的调整，我们不再以此病研究为重点。但毕竟该病太常见了，占缺血性卒中的1/4多，因此，经常是：你见或不见，她就在那里！今天，让俺说说对遗传性脑小血管病的代表-CADASIL的一点粗浅认识……

患者男性，51岁，因“发作性右侧肢体麻木、无力10年余，言语不清7年余”住院。

现病史：患者10年余前无诱因突发右侧肢体麻木，持续2小时完全缓解。7年前又出现右侧偏身麻木，右侧肢体无力，走路右偏，自觉右脚踩棉花感，但尚能行走，同时出现言语不利，发音含糊，当地医院按照“多发性脑梗死”治疗后遗留言语不利。1月后上述症状再次出现，治疗后仍遗留言语不利，走路时感觉右侧下肢稍感无力。3年前出现右侧肢体无力加重，治疗后好转。2年前自感右侧肢体无力，视物模糊，治疗后遗留轻度右侧下肢无力。半年前右侧肢体无力症状再次加重，伴不自主哭笑，此后性格改变，表现为沉默，易激惹，并近期、远期记忆力、计算力下降。发病以来，神志清楚，饮食可，睡眠可，二便如常，体重无明显变化。

既往史/个人史：高血压20余年，最高160/100mmHg，开始服用赖诺普利和呋塞米控制，后换用厄贝沙坦，血压控制尚可；高脂血症7年余，服用阿托伐他汀10mg/晚。吸烟30余年，平均5-6支/天，近10年偶尔吸烟；饮酒30余年，平均2-3两/天，近10年偶尔饮酒。否认冠心病病史，否认糖尿病和精神病史。

家族史：父亲死于肺癌，母亲60岁痴呆，已去世；胞兄患“脑血管病”，具体不详。

查体：血压113/81mmHg，心率80次/分，神清，构音障碍，不自主发笑，记忆力下降，颅神经未见异常，四肢肌容积正常，右侧下肢肌力5-级，左侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，双手指鼻稳准，右手轮替试验笨拙，闭目难立征阴性。双侧针刺觉及音叉振动觉对称。四肢腱反射亢进，双侧掌颏反射阳性，双侧Hoffmann征阴性，双侧巴氏征阳性。颈软，脑膜刺激征阴性。

住院后检查：

血、尿、便常规：正常，凝血像：正常；传染病系列：正常；生化全项：正常；抗磷脂抗体，血沉，CRP，抗链球菌“O”，类风湿因子，甲状腺功能，免疫全套，ANCA：均正常。空腹血糖4.6mmol/l，糖化血红蛋白 5.5%，糖耐量试验2小时血糖：10.79mmol/l，肿瘤标记物及副肿瘤抗体：阴性。

TCD发泡试验及微栓子检测：阴性；心脏彩超：二尖瓣少量反流，左室舒张功能减退。颈部血管超声：右侧锁骨下动脉起始处斑块形成，右侧椎动脉细；腹部超声：肝囊肿。

该患者青年男性，反复发作TIA、脑梗死，遗留右侧下肢轻瘫和构音障碍，病情逐渐进展，出现认知功能减退，假性球麻痹和性格改变，查体示双侧锥体束受累，结合头核磁显示典型的脑白质疏松、多个腔隙和多发微出血征象，故诊断脑小血管病毫无疑问。但病因是什么呢？该患者有明确的高血压病史，糖耐量异常，吸烟30余年，多发微出血多位于脑干及基底节等穿支动脉部位，故病因考虑高血压性小动脉硬化似乎是成立的。但仔细想来，患者发病时仅40岁，血压并非太高，平时控制尚可，而临床进展如此之快，影像学表现如此之重，似乎也不太好理解。

患者2年前曾住院检查，当时头核磁如下：

头核磁Flair显示双侧外囊明显受累，似乎提示遗传性脑小血管病如CADASIL可能，但双侧颞极并无异常，因此诊断CADASIL也不确定。按照2017年日本学者提出的诊断标准，≤55岁的患者，具备下列两项即可诊断Probable级别的CADASIL：1）至少两项临床表现：a.皮层下痴呆，长束征或假性球麻痹；b.卒中样发作伴局灶性神经功能缺损；c.情绪障碍；d.偏头痛；2）常染色体显性遗传方式；3）CT或MRI显示累及颞极的脑白质病变；4）除外其它脑白质病如肾上腺脑白质营养不良，异染性脑白质营养不良等。该患者具备这种可能性。

由于患者母亲有“痴呆”病史，胞兄患“脑血管病”，为了排除遗传性脑小血管病可能，建议完善基因检测，结果如下：该样本在NOTCH3基因exon8发现一处杂合突变点：c.1258G>T (鸟嘌呤>胸腺嘧啶)，导致氨基酸改变p.G420C (甘氨酸>半胱氨酸)。HGMDpro数据库报道:此突变位点报道为致病突变(DM，报道疾病:CADASIL,12146805)。

至此，该患者确诊为遗传性脑小血管病—CADASIL（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病）。近些年，神经内科关注的一个新的热点就是脑小血管病，关于脑小血管病的概况，有兴趣者可先翻阅5月4号的《老王看病》—脑小血管病遗传性还是获得性？。研究脑小血管病，必然会提到CADASIL，该病是最常见的单基因遗传性脑小血管病，我科室较早的开展了对此病的研究，并已有多篇文章发表。

该患者最近再次进行了头核磁检查和相关评估：HAMA：5分（2年前4分），被试人没有焦虑症状；HAMD：10分（2年前3分），可能为轻微的抑郁；MoCA:19分（存在认知功能障碍）：涉及视空间与执行功能2/5，记忆力3/5，言语功能，抽象思维0/2，定向力4/6；MMSE：24分（2年前29分），轻度认知功能缺损；Berg平衡量表：46/56分；Hachiski缺血指数量表：13分（大于等于7分属于VD）；ADL：21分（正常）。同2年前相比，影像学表现更为典型，脑白质病变更为广泛，脑萎缩加重，特别是胼胝体受累更加突出。

CADASIL，以偏头痛、反复发作性皮质下缺血、进行性认知功能减退和情感障碍为主要特征。其诊断，依赖于典型的临床症状和神经影像学表现，并通过皮肤活检和基因检测确诊。

先说临床。2009《LancetNeurology》将CADASIL的临床表现归纳为五个方面：有先兆偏头痛、皮层下缺血事件、情绪障碍、淡漠和认知功能减退。1）20-40%的CADASIL患者伴发有先兆偏头痛，是普通人群的5倍，且常为首发症状，平均发病年龄30岁（6-48岁，女性平均26岁，男性平均36岁），但中国及其他亚洲国家的CADASIL患者偏头痛发生率并不高，仅5%左右；2）皮层下缺血事件包括TIA和缺血性卒中，发生于60-85%的CADASIL患者，平均发病年龄49岁（20-70岁），大部分患者无常见的血管危险因素，队列研究显示高血压仅见于20%的患者。缺血性事件大部分表现为腔隙综合征（纯运动或纯感觉缺损，共济失调性轻偏瘫，感觉-运动缺损，构音障碍手笨拙综合征），大部分患者数年内会有2-5次卒中复发，逐渐进展，导致步态困难、尿急、尿失禁和假性球麻痹；3）情绪障碍发生于20%的患者，一般表现为严重抑郁发作；4）淡漠，独立于抑郁，见于40%的患者，主要表现为动力缺乏，主动性下降；5）认知功能受损，这是CADASIL第二常见的临床表现，发病早期表现为执行功能和处理速度的下降。随着年龄增长，出现广泛的认知功能减退，并随卒中复发而恶化，最终进展为痴呆，但严重失语、失用、失认罕见。除此之外的临床表现包括：痫性发作（5-10%），颅内出血，耳聋和帕金森综合征等。各种临床表现的自然病程如下图所示。

再说影像。诊断脑小血管病，MRI当然较CT更有优势。除了个别早期仅表现为先兆偏头痛的患者其MRI正常外，CADASIL患者的MRI异常改变可较其他症状提早10-15年出现。MRI出现异常平均在30岁，随着年龄增加而异常更加明显。最常见的异常为脑室旁和半卵圆中心T2或Flair高信号，首先为斑点样或结节样，后来变得弥漫，大部分对称，外囊和颞叶前部分的高信号则高度提示CADASIL。颞极高信号是CADASIL的影像学标志，可见于90%以上的患者；外囊-岛叶高信号，尽管特异性不如颞极，但在疾病的早期可见。基底节和丘脑也可受累（有别于MS），有时累及脑干和胼胝体。另外，在T2异常改变的区域常出现性质、大小和数目不等的腔隙脑梗死，通常晚期易于发生。DWI可发现新近发生的梗死，有时为多灶。其它核磁发现包括扩大的血管周围间隙，主要位于基底节区；T2*可发现微出血，微出血的发生率随着年龄、血压、糖化血红蛋白、白质病变广泛程度的增加而增加。

然后谈谈分子遗传学。CADASIL 是常染色体显性遗传疾病，由19号染色体短臂上的NOTCH3基因突变所致，该基因编码含2321个氨基酸的单次跨膜受体。该受体的胞外区包含34个表皮生长因子样重复序列 (EGFR)—每个EGFR包含6个半胱氨酸残基，3个Notch/Lin12 重复，1个单跨膜区，1个细胞内域（包括7个锚蛋白重复序列-ANKR）。有研究发现几乎所有CADASIL的致病突发均在受体胞外区，基因突变可导致在某一特定的EGFR产生奇数半胱氨酸残基，破坏二硫键配对，使Notch3受体在胞外异常折叠或二聚化，影响与配体的结合及与其他蛋白的相互作用。

NOTCH3基因含33个外显子，研究发现所有CADASIL突变均发生在编码34个EGFR的2–24号外显子。迄今为止，已经发现200多种致病突变，集中于基因的5′端编码区，主要位于编码EGFR2–5的3号和4号外显子，3、4号两个外显子涵盖了65%的已知突变，其次为11号外显子。95%以上的突变是错义突变，其它为小的缺失或剪接突变，所有突变均导致EGFR出现奇数半胱氨酸残基。2017年王建林总结中国CADASIL患者NOTCH3基因突变情况如下。

NOTCH3基因仅在人类血管平滑肌上表达，故突变时，其微血管病变并不局限于脑小动脉（包括脑穿通动脉和软脑膜动脉），而是全身的动脉系统，表现为小动脉壁增厚、硬化、管腔狭窄、局部缺血，而内皮结构完好。

最后谈谈病理学。CADASIL患者的脑病理改变为典型的慢性小动脉病：弥漫性髓鞘苍白，脑室旁和半卵圆中心脑白质疏松，脑白质和基底节腔隙性脑梗死，扩张的血管周围间隙，而大脑皮层则存在广泛的神经元凋亡（特别是Ⅲ层和Ⅴ层），特别是存在严重皮层下缺血病变时更为突出。

CADASIL具有特征性的动脉病变，主要累及小的穿支动脉和软脑膜动脉，表现为动脉壁增厚，导致管腔狭窄，内皮细胞正常，在动脉中膜（延伸至外膜）存在非淀粉颗粒样嗜锇物质，致使平滑肌细胞发生显著的形态学改变，最终从血管壁消失。颗粒样嗜锇物质，是CADASIL特征性的超微表现，位于平滑肌细胞表面。 

CADASIL虽然临床表现在脑，但动脉病变也存在于其他器官，如脾、肝、肾、肌肉、主动脉和皮肤，故可用皮肤活检标本诊断该病。对于非典型CADASIL，皮肤活检GOM的阳性发现是诊断CADASIL最直接的证据。另外，采用NOTCH3 单克隆抗体免疫染色皮肤标本，可显示NOTCH3蛋白在血管壁的沉积，敏感性和特异性均高（分别为85–95%和95–100%）。

遗传学检测是诊断CADASIL的金标准，但切忌滥用。如果患者具有典型的临床特点，且存在特征性的影像学表现，或具有阳性家族史，却没有高血压病史，遗传学检测应该进行。如果患者没有家族史，仅有先兆偏头痛，而MRI显示仅有几个点状T2高信号，这时候进行遗传学检测是有争议的（挣钱不易，能省则省！）。

当然，遗传学检测也不是万能的。当： 1）患者临床和MRI表现高度提示CADASIL，但分子检测（23个外显子）阴性；2）检测到一个不涉及半胱氨酸残基的意义未明的突变位点，这两种罕见情况下建议进行皮肤活检电镜检查。