口服抗凝药物（华法林）通常用来预防静脉血栓事件的发生，目前越来越多的患者需要长期服用抗凝药物来降低血栓栓塞并发症的出现，其中最主要的抗凝适应症为人工心脏瓣膜置换术后和心房纤颤，其他较少见的情况还包括：左室收缩功能减低、肺栓塞、深静脉血栓形成等。这其中约有35-45％[2,3]患者因心律失常需安装植入型心脏电子器械治疗（PM, ICD CRT-P/D等），在这些患者中，中断抗凝治疗可能增加血栓的风险，相反继续抗凝治疗可能增加手术出血的发生率。为了减少围术期出血的风险通常推迟手术时间，通过调整或停用华法林将国际标准化比值降到1.5以下再进行手术，手术结束后继续口服华法林治疗[4]。然而有研究表明低于治疗剂量抗凝治疗的房颤患者每天发生潜在血栓的风险在0.01-0.05％[5,6]。基于此，无论是早期的AHA/ACC[7]指南，还是ESC[8]及ACCP[9]指南均推荐对中、高危血栓患者围术期应用肝素桥接替代治疗。然而肝素桥接治疗明显增加了出血的风险尤其是囊袋血肿的风险[10]。而囊袋血肿被认为是ICD植入后发生囊袋感染的独立预测因子[11]。
目前在起搏器围术期临床上常用抗凝方法主要有3种：（1）肝素桥接治疗, CIED植入前5天停用华法林，期间以低分子肝素或普通桥接治疗，术后恢复华法林口服；（2）围术期华法林持续应用。（3）术前停用华法林5天，期间不用肝素等抗凝药物，CIED植入后继续应用华法林。
1.1 肝素桥接治疗
对于血栓发生的中、高危患者（高危患者指每年血栓事件发生的风险>10％；中危患者是指（5-10％；低危<5％）指南[9]建议围术期应用肝素桥接治疗。肝素桥接治疗是指短暂的停用口服抗凝药物（通常是华法林）以快速起作用的药物替代治疗的一种方法，目前常用的桥接治疗药物主要是普通肝素和低分子肝素。关于两者哪种方案治疗更优目前没有一致的意见[12，,13]，主要决定于对出血和血栓事件的风险的评估和其抗凝治疗的效果。由于低分子肝素应用期间不需要监测，便于院外病人使用的特点在临床应用更广泛[14-16]。2006年的一项注册研究[17]比较了不同肝素桥接治疗的效果，LMWF桥接治疗与UFH治疗总的不良事件发生率相近(16.2％ vs. 17.1％, P = 0.81)，主要的复合终点（动/静脉血栓，主要出血，和死亡）事件发生率也无明显差别（4.2％ vs. 7.9％, P = 0.07)，主要出血事件(3.3％ vs. 5.5％, P = 0.25)和血栓事件2.4％ for UFH and 0.9％ for LMWH，两组比较均无明显差别。另一项队列研究[18]对机械性心脏瓣膜病的患者进行了观察，LMWF和UFH相比在血栓发生风险无差别，但LMWF出血的发生率明显高于UFH桥接治疗(15.4％ vs 5.4％, p < 0.005)。晚近的另一项研究[19] 得出了类似的结论：LMWH与UFH相比在死亡率、肺栓塞、深静脉血栓形成及出血事件发生率方面无明显区别。因此建议低分子肝素治疗可以在大部分需要使用桥接治疗的患者中使用，当患者合并肾功能不全时，由于LMWH主要经肾脏排出，围术期建议使用UFH。如使用LMWH剂量应根据肾功能减少剂量。
目前有许多荟萃分析和研究[14,20-27]对起搏器围术期肝素桥接治疗的效果进行了分析，结果发现肝素桥接治疗明显增加了围术期囊袋出血的风险，而对血栓事件的减少效果并不确定。在一项包括859例患者的回顾性分析中，低分子肝素桥接组囊袋血肿的发生率为14.9％明显高于对照组（P<0.001），而在所有出现囊袋血肿的患者中只有肝素桥接组需要外科引流处理，是囊袋血肿发生的独立危险因素。而在另一项[28]荟萃分析中得出了相似的结论，肝素桥接治疗组较无肝素治疗组明显增加了囊袋血肿的风险(OR = 4.47, 95％ CI 3.21-6.23, p < 0.00001)，而且住院时间较对照组明显延长(9.13 ± 1.9 d vs 5.11±1.39 d p < 0.00001)。但一项来自日本的研究[29]却得出了不一致的结论，该研究对574例进行CIED植入的患者进行分析，研究结果认为围术期肝素桥接治疗并不增加囊袋血肿风险（P>0.05），围术期低分子肝素桥接治疗安全有效。研究者认为这可能与目前围术期出血及血肿没有明确的定义，各个研究中采用的标准并不一致有关。因此虽然目前多数研究结果支持肝素桥接治疗明显增加了出血尤其是囊袋血肿的发生率，桥接治疗到底何去何从，仍然存在争议。
1.2 华法林围术期持续应用
早期研究表明围术期华法林持续应用低风险的主要有2个：Gold-stein et al[30]是最早进行这方面研究者之一，在对37例需要置入起搏器患者的研究中发现，持续服用华法林（(mean INR 2.5)的患者，无论切口相关的并发症与非切口相关并发症与停药组相比无明显差别；另一个研究是A I-Khadra et al[31] 完成的，该研究得出了类似的结论：47例患者平均INR 2.3 （range 1.5-3.1）仅1例患者出现囊袋血肿。最大的观察研究来自G iudici et al[32]，在1025例需要植入起搏器的患者中，470例患者持续服用华法林治疗(mean INR 2.5, range 1.5 to 7.5), 结果显示持续服用华法林的患者出血并发症与对照组比较无明显差别。国内阜外医院王靖、华伟［33］等回顾分析了55例口服华法林的患者进行永久起搏器置入术的病历资料，分为术前INR＜2.0组与INR＞2.0两组,对比其出血并发症的情况，结论与前述研究并不一致，结果显示：术前INR＜2.0组(n=45例)与INR＞2.0组(n=10例)，两组间的术后出血并发症发生率一致(11.1％与10.0％)；术后出血的患者组(n=6例)与无出血并发症患者组(n=49例)的术前INR水平一致(分别为1.53±0.51与1.61±0.40,P=0.671)。该研究认为起搏器置入术前对于正常抗凝治疗的患者不必停用华法林，可以显著减少因中断抗凝治疗带来的血栓栓塞风险，同时可以缩短住院时间，降低住院花费。Jose M. Tolosana［34］等进行的一项前瞻性、随机对照研究，对101例高危血栓患者置入或更换起搏器的患者进行了对比分析，101例患者被随机分为肝素替代组和持续口服抗凝药组，肝素替代组术前4天停用华法林，而后静脉应用肝素使INR达到2.0左右，术前6小时停用肝素，术后口服华法林，24小时开始应用静脉肝素，INR大于等于2.0时停用。另一组持续口服华法林，检测INR保持在2.0。研究发现两组囊袋血肿的发生率无明显差别（4/51 vs 4/50 p=1.00），但肝素替代组住院时间明显延长[ median of 5(4-7) vs 2(1-4)d p＜0.001 ]。研究认为：起搏器置入术前华法林持续口服应用同肝素替代治疗同样安全有效，而且用华法林组住院时间明显缩短。也有研究得出了不一致的结论： Min Chen et al［35］对109例机械瓣膜病服用华法林需要安装起搏器的患者进行了研究，该研究中51名患者至少术前3天停服华法林，58名患者华法林停服不足3天或持续应用。结果两组患者出血发生率有显著差别：华法林停服不足3天或持续应用的出血发生率明显高于至少术前3天停服华法林组（16/51 vs 5/58 p=0.003 ），囊袋血肿发生率术后应用低分子肝素的患者明显升高（60％ vs 17.3％ p=0.032 ）。研究认为起搏器置入术前华法林停用3-5天，然后低分子肝素替代，术前12小时停用，术后尽早应用华法林抗凝，是安全有效的。由于该研究为单中心研究，例数较少，其分析可能存在较大偏倚。而且晚近多项大规模的荟萃研究均肯定了华法林持续应用的安全性：Michael L. Bernard, MD et al［36］的一项对13个研究的荟萃分析结果显示，术前持续应用口服抗凝、抗栓药物治疗的出血发生率分别为2.8％、3.9％，明显低于肝素替代组14.6％，血栓的风险两组无明显差别。在另一项［28］纳入了15个临床研究包括5911例患者荟萃分析中也得出了类似的结论，该荟萃分析结果表明与停用华法林相比囊袋血肿没有增加P=0.38，与肝素桥接治疗相比明显降低了囊袋血肿的发生的风险(OR = 0.37,95％ CI 0.2-0.69, p = 0.002)，而两组血栓发生的风险也没有明显差异(0.21％ vs. 0.49％; p = 0.83)。另外有多项研究表明［22，23,25，28,37］与华法林持续应用相比较肝素桥接治疗明显延长了住院时间，进一步确定了华法林围术期持续应用的安全性和有效性。
1.3 围术期停用华法林
在R. PROIETTI［28］等的荟萃分析中，还对包括7个研究［3,38-43］在内的所有围术期持续应用华法林和围术期停用华法林患者进行了对比研究，持续应用华法林的指征主要包括持续房颤/房扑（79％）、风湿性心脏病（14％）、心腔内血栓/深静脉血栓/肺栓塞和中风(9％)。在可以得到资料的837例患者中CIED植入类型 PM 54％、ICD 44％、CRT 2％，分析显示两组囊袋血肿的发生率没有明显差别(2.68％ vs. 2.03％, OR= 1.28, 95％ CI 0.73-2.26, p = 0.38)，各研究组之间也没有异质性，然而在整个研究中对比发现，起搏器围术期停用华法林的患者血栓的发生率是未停用(包括肝素桥接治疗，或继续华法林治疗）的2倍; 在BRUISE CONTROL［44］研究中，桥接治疗组没有发生血栓事件，而在华法林组有2例CHADS2高评分的持续房颤患者发生了血栓事件，而血栓是在华法林低治疗剂量状态发生的。已有有研究表明低于治疗剂量抗凝治疗的房颤患者每天发生潜在血栓的风险0.01-0.05％[5,6]。高度提示围术期尽量不要终止华法林治疗，尤其是血栓中、高危患者。
1.4 新型口服抗凝药（novel oral anticoagulant，NOAC)
NOAC包括达比加群酯、阿哌沙班和依度沙班，是非依赖维生素K的口服抗凝血药。大量研究［45-48］表明新型口服抗凝药对非瓣膜性房颤患者在预防系统性血栓栓塞及降低出血风险方面，效果优于华法林。然而目前临床上缺乏NOAC在围术期应用的证据。有研究［49,50］认为适合围术期应用华法林治疗的患者也同样适用于NOAC治疗。一项包括176名患者的研究［51］对起搏器围术期达比加群酯和利伐沙班的安全性和有效性进行了分析，该研究中93例患者围术期应用了达比加群，2(2％)例患者发生了囊袋血肿； 83例应用利伐沙班的患者中有3（5％）例发生了囊袋血肿，两组囊袋血肿发生率无明显差别（P=0.330）。初步说明了NOAC的安全性。由于该研究为非随机对照研究，NOAC的剂量也没有根据肾功能进行调整，因此研究者建议进行大的深入的研究进一步优化NOAC的管理。Nascimento T ［52］等对32个中心的14971例房颤高危血栓患者进行CIED植入的资料进行了分析，其中1150（8％）的患者围术期应用了NOAC，有82％的中心术前停用了NOAC，73％的中心没有应用肝素桥接治疗，对肾功能正常的血栓高危患者（充血性心力衰竭，高血压，高龄，糖尿病，中风，短暂性脑缺血发作,CHADS2>2），72％的中心在术后48小时开始服用，而对于肾功能异常的患者（肾小球滤过率<80ml/min），NOAC术后开始的时间有很大差异。该研究囊袋血肿的发生率在0-30％之间。研究者认为结论显著不同是由于许多研究在NOAC停药时间，剂量调整以及术后重新开始服用时间均不相同，从而使研究结果（囊袋血肿发生率）显著不同。研究者同样建议应该进行随机对照研究，探索优化的方法管理NOAC在CIED植入围术期的应用。由于目前关于NOAC的围术期研究资料有限［53］，使用时间短，没有拮抗药物，其有效性和安全性还需大规模多中心的临床试验进行深入的探讨。
1.5 小结
围术期如何管理抗凝药物，Birnie 等［54］ 根据血栓的年风险率对 CIED 围术期抗凝治疗的选择作了一个总结：对于血栓低危患者 血栓事件的年风险率小于5％，CIED术3-4天停用华法林，不用桥接治疗，术后继续服用［44］。对于血栓风险大于等于5％的患者（包括：非风湿性瓣膜病的房颤或房扑，并且CHADS2 >2分；风湿性心脏瓣膜病房颤或房扑；人工二尖瓣置换术；球笼型主动脉瓣或単叶倾蝶型主动脉瓣置换术后；双叶型主动脉瓣置换术后合并房颤或房扑或CHADS2>1分；持续性或永久性房颤、房扑，并计划电复律或植入装置时进行除颤阈值测试；最近（3个月内）发生静脉血栓事件；严重的血栓形成倾向）在CIED围术期继续使用华法林［55］。注意事项：术前3-7d需要监测INR以便调整药物剂量；手术当天也要监测INR；手术当天INR必须小于治疗范围的上限值（通常小于等于3，部分瓣膜置换小于等于3.5）。另外NOAC和华法林是两类完全不同的药物，BRUISE CONROL的结果不能应用于使用NOAC的患者。
