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徐涛 北京大学人民医院泌尿外科 个体化治疗是根据每位患者的个体特征量身定制的治疗方案。个体化治疗不仅提高疗效，而且降低现有医疗体系的经济负担。 BPH个体化治疗现实需求 良性前列腺增生(Benign Prostate Hyperplasia，BPH)是中老年男性下尿路症状的主要原因，其发病率及症状的严重程度可随着年龄增长而增加。 前列腺是唯一一个在成年期也持续增长的男性器官，但增长速率却存在显著的个体差异（图1）。[1] 图1.前列腺不同生长速度。年龄相同的两个男性，前列腺体积分别为40ml(A)和195ml(B) 一直以来，BPE(Benign Prostate Enlargement，前列腺增大)导致的”静力学”膀胱出口梗阻以及a肾上腺素能受体兴奋介导的”动力学”梗阻被认为是BPH导致LUTS(Lower Urinary Tract Symptoms，下尿路症状)的主要原因。 目前我们认识到，胆碱能受体介导的膀胱逼尿肌过度活跃、膀胱及前列腺平滑肌中的PDE-5的作用都参与LUTS的形成过程(图2)。[2]而随着β3受体激动剂(治疗夜尿)的批准，BPH变的越来越”复杂”。 图2.BPH机制治疗靶点 伴随着对于膀胱老化过程的进一步认识，手术(解除BPO-Benign Prostate Obstruction，前列腺梗阻)的角色也会被重新定义，手术时机以及患者的选择标准可能会被重新审视。 Lukacs等人分析了2004-2008年法国的处方情况发现，BPH术后药物治疗的比例很高[3,4]。(如下图)
BPH药物治疗选择 目前，药物治疗(a1受体阻滞剂、5a还原酶抑制剂、抗胆碱能受体拮抗剂、PDE-5抑制剂、β3受体激动剂)以及外科手术是BPH治疗的“基石”。[5] 尽管近两年没有新药上市，但对于个体化、风险评估治疗方式也提供了进一步证据。
PSA(prostate specific antigen, 前列腺特异性抗原) 作为一种进展性疾病，BPH的治疗在控制症状，提高生活质量的同时还需要特别关注控制疾病进展。尽管AUR和手术不如症状恶化常见，但亦是疾病进展的重要事件。基于疾病进展对患者经济负担、情感因素以及总体健康的影响，因此是BPH患者最主要关心的事件。 单个药物很少能够充分的控制疾病进展，因此往往需要不同类别药物的联合治疗。事实上，常见的慢性疾病(包括高血压、冠心病、高血脂、慢性梗阻性肺病、类风湿性关节炎以及糖尿病等)通常需要不同药物的联合治疗。BPH的治疗也不应例外。[6] >>>> MTOPS研究：受试者不限定PV； CombAT研究：受试者PV＞30ml，与MTOPS研究相比平均PV高出80%。两大研究的主要终点都是疾病进展，并非LUTS改善(但纳入受试者数量，每组分别超过750例和1600例，因此从研究角度足以评价症状)。两大研究结果都表明，对于改善症状，联合治疗比单药治疗更有效。 >>>> 同时，MTOPS研究结果显示：如果一个患者5年内不接受治疗，其临床进展的风险为22.5%，如果5年中接受联合治疗，其进展的风险仅为7.5%。考虑到入组标准，这种治疗方式的风险获益仅仅是对于LUTS患者，而没有考虑PV。对于PV增大的患者，这种方案获益会更大。 >>>> MTOPS及CombAT研究证实：对于联合治疗，选择合适的患者入组是关键，对于合适的患者，联合治疗更有效(无论是症状的控制还是远期AUR及手术风险的降低)。
尽管缺乏足够的经济学证据，但从药物疗效看，已经有足够的证据支持对于PV＞30ml的患者，联合治疗作为起始治疗(假如超声检测不方便，PSA＞1.5ng/ml可以作为给予5ARIs的替代指标，传统的DRE通常会低估PV)。[7] 以储尿期症状为主的患者，a受体阻滞剂单药控制不佳时可以考虑联合M受体拮抗剂。但尚缺少长期研究(12周以上)数据。对于以储尿期症状为主的BPH/LUTS，a受体阻滞剂联合M受体拮抗剂能否作为一线治疗或者继续作为a受体阻滞剂单药治疗后，储尿期症状依然存在的患者加用M受体拮抗剂，关于这一点仍需要进一步验证。[7] PDE-5抑制剂不仅可以改善ED，还可以改善LUTS。最近一项有关PDE-5抑制剂联合5a还原酶抑制剂的研究结果表明：他达拉非/非那雄胺联合治疗不仅可以更快的改善症状，同时还可以改善勃起功能。这种治疗方式对于具有进展风险的BPH伴ED患者特别有吸引力。[7] 尚在临床研究阶段的潜在 LUTS治疗药物及靶点 由于LUTS疾病的高发病率以及患者和医生在疗效方面未被满足的期望，多种治疗药物及靶点正在试验中。其中包括： 维生素D3受体类似物(艾洛骨化醇，Elocalcitol)：维生素D3受体在膀胱、前列腺及前列腺尿道部表达。激活这些受体可以抑制前列腺基质细胞增殖并诱导其凋亡，并且调节膀胱肌肉细胞的信号传导。 ASC-J9(选择性雄激素受体降解增强剂)，抑制基质和上皮细胞的生长，而不会降低血清雄激素水平。 胃泌素释放肽(GRP)拮抗剂：刺激和调节细胞分化、增殖和凋亡。最近Rick等人证明，GRP拮抗剂(RC-3940-II)不仅能抑制前列腺癌的生长，也能缩小前列腺体积。 其它在研方向包括：大麻素、促黄体生成素释放激素拮抗剂、瞬时受体电位(TRP)通道、嘌呤神经传递、Rho激酶抑制剂等。[8] a1受体亚型(a1A、a1D)表达的个体差异以及5a还原酶甲基化的水平都可能影响患者对药物的应答，随着分子检测水平的发展，将更有利于药物的合理选择。
BPH的家族史也与疾病的发生发展相关，基因组学相关研究提示特定SNP家族成员有可能成为BPH病情评估及危险分层的基因学指标。[1] 发现和鉴别BPH疾病中的异常信号通路有利于进一步发现生物标志物，以研发更多靶向治疗药物。在未来10年，个体化医疗持续增长，预计将占到整个药物治疗市场的5%-10%。随着我们更好的鉴别早期BPH患者或症状性BPH高风险患者，治疗模式将变被动为主动，达到一种可预测、个体化、“先发制人”和共享的治疗模式。 参考文献 1.Bechis SK, Otsetov AG, Ge R, et al. Personalized medicine for the management of benign prostatic hyperplasia. J Urol. 2014, 192(1):16-23. 2.Aruna V. Sarma, John T. Wei. Benign Prostatic Hyperplasia and Lower Urinary Tract Symptoms. N Engl J Med. 2012; 367:248-57. 3.Ingrid Schauer, Stephan Madersbacher. Medical treatment of lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia: anything new in 2015. Curr Opin Urol. 2015, 25:6–11. 4.Bertrand Lukacs, et al. Management of Lower Urinary Tract Symptoms Related to Benign Prostatic Hyperplasia in Real-life Practice in France: A Comprehensive Population Study. European Urology. 2013,64:493-501 5.Backwell, et al. The management of lower urinary tract symptoms in men. BMJ. 2014,348:1-8. 6.Claudius Fullhase, et al. Systematic Review of Combination Drug Therapy for Non-neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms. European Urology. 2013,64:228-243 7.Kevin T. McVary. Reply from Authors re: Herbert Lepor. Combination Therapy for Non-neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms: 1 + 1 Does Not Equal 2. European Urology. 2013;64:244-248 8.Konstantinos Dimitropoulos Stavros Gravas. New therapeutic strategies for the treatment of male lower urinary tract symptoms. Research and Reports in Urology. 2016, 8:51–59.  徐涛，医学博士，主任医师，教授(二级)，博士生导师。北京大学人民医院泌尿外科常务副主任，北京大学人民医院科研处处长。任中国医学装备协会医学实验室装备与技术分会第三届理事会常务理事、中华泌尿外科学会基础学组委员、中华泌尿外科学会国际交流委员会委员、中国医师协会泌尿医师分会委员、中华医学会医学科学研究管理学分会委员、北京泌尿分会肿瘤学组委员、北京医学奖励基金会泌尿外科专家委员会秘书长。作为课题负责人主持十余项国家及省部级基金，在SCI期刊和国家统计源杂志发表论文130余篇，研究结果多次被AUA、WTC、ICS等国际学术年会选定为会议发言。 |
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此外，研究表明，在分子学水平
