火把花根片联合厄贝沙坦治疗IgA肾病的临床观察(2008-10-10 08:43:03)
本文作者周庆辉
(中山大学东华医院肾内科，广东 东莞 523010； 中山大学东华医院检验科，广东 东莞 523010)
［摘要］目的：观察火把花根片和厄贝沙坦联合治疗对IgA肾病不良预后因素的作用。方法：IgA肾病患者62例，随机分为2组。对照组30例，给予火把花根片治疗，5片/次，3次/d；治疗组32例，在给予对照组同样治疗的基础上加用厄贝沙坦，150~300 mg/次，1次/d。3个月后，观察血压、24 h尿蛋白定量（urine protein, Upr）、尿红细胞计数(urinary red blood cell, URBC)、血甘油三酯（triglycerides, TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、血浆白蛋白（albumin, Alb）、血清丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase, ALT）、血白细胞（white blood cell, WBC）计数和血清肌酐（serum creatinine, Scr）等指标。结果：治疗后，两组患者Upr、URBC、Scr等指标水平均比治疗前降低，有统计学意义（P<0.05或P<0.01），且治疗组血压、Upr、URBC、Scr等指标水平明显低于对照组，有统计学意义（P<0.01）。同时，两组患者治疗后Alb水平均比治疗前显著升高（P<0.05或P<0.01），治疗组Alb水平明显高于对照组（P<0.05）。结论：火把花根片和厄贝沙坦联合治疗能有效地降低IgA肾病患者的血压及Upr、血尿等促使IgA肾病病情进展的危险因素，从而改善IgA肾病病情或延缓IgA肾病发展。
［关键词］火把花根片; 厄贝沙坦; 肾小球肾炎, IgA; 危险因素
IgA肾病是一组以IgA或以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积为特征，临床和病理表现多样化，且不伴有系统性损害的一种原发性肾小球疾病。约30%的IgA肾病患者会在20年内发展为肾衰竭［1］，迄今尚无满意的治疗方案。目前认为，IgA肾病进展的危险因素主要与蛋白尿、高血压、肾功能损害的程度、肾脏病理中肾小球硬化和肾小管间质纤维化的程度以及基因密切相关。针对IgA肾病的大量蛋白尿、高血压和肾功能损害，笔者应用火把花根片和厄贝沙坦联合治疗，取得良好效果，现报告如下。
1资料与方法
1.1诊断标准 IgA肾病经肾活检免疫病理检查符合以下条件：（1）光镜下肾小球数≥6个；（2）免疫荧光显示IgA占优势沉积于肾小球系膜区和(或)毛细血管袢；（3）临床和实验室检查排除过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性肾炎和肝病相关性肾病等。
1.2入选标准 确诊为原发性IgA肾病的患者62例，均符合以下条件：（1）0.5 g/24 h≤24 h尿蛋白定量（urine protein, Upr）≤3.0 g/24 h；（2）伴或不伴高血压；（3）血清肌酐（serum creatinine, Scr）<352 μmol/L；（4）治疗前血清丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase, ALT）、血白细胞（white blood cell, WBC）计数均在正常范围；（5）既往未使用过血管紧张素Ⅱ 1型受体(angiotensin Ⅱ type 1 receptor, AT1)拮抗剂；（6）试验开始前2周停用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)和各种中药。
1.3排除标准 排除以下情况：顽固性水肿，已连续服用ACEI药物3个月以上；服用激素或其他免疫抑制剂；恶性高血压，伴发严重心脑血管疾病；妊娠及不能耐受本方案药物者。
1.4分组及病程 62例患者在接受本次治疗前停用其他降压药物1周，随机分为两组。对照组30例，其中男16例，女14例，年龄15～62岁，平均(30.4±6.2)岁，病程1～54个月，平均(12.8±8.7)个月；治疗组32例，其中男17例，女15例，年龄14～63岁，平均(31.2±6.8)岁，病程1～56个月，平均(13.2±9.1)个月。两组患者性别、年龄、病程、血压、24 h Upr、尿红细胞计数(urinary red blood cell, URBC)、血甘油三酯（triglycerides, TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、血浆白蛋白（albumin, Alb）、血清ALT、血WBC、肾功能指标等均相近，具有可比性。
1.5治疗方法 对照组患者口服火把花根片，5片/次，3次/d，潘生丁100 mg/次，3次/d，维生素E 100 mg/次，3次/d；治疗组患者在给予对照组同样的治疗方案基础上，加服厄贝沙坦150～300 mg/次，1次/d，视血压高低调节厄贝沙坦用量，使治疗组观察对象的血压逐渐降至目标值［2］：Upr<1 g/L者，靶目标值为130/80 mm Hg；Upr>1 g/L者，靶目标值为125/75 mm Hg。疗程均为3个月，两组均采用同等的低盐、优质低蛋白饮食及对症支持治疗。所有患者用药前2周及治疗观察期均未使用激素及其他免疫抑制剂。
1.6观察指标 治疗前及治疗期间2次/d测血压，每次在1 h内测2个值，计算平均值作为参数。治疗前后分别检测Upr、URBC、TG、TC、Alb、Scr、ALT、WBC等指标，同时观察不良反应。
1.7统计学方法 计量资料用x±s表示，组间比较采用t检验。
2结果
2.1治疗效果 治疗后，两组患者Upr、URBC、Scr等指标水平均比治疗前显著降低（P<0.05或P<0.01），治疗组血压、Upr、URBC、Scr等指标水平明显低于对照组（P<0.01或P<0.05）。两组患者治疗后Alb水平均比治疗前显著升高（P<0.05或P<0.01），治疗组Alb水平明显高于对照组（P<0.05）。治疗组治疗后与治疗前比较血压明显降低（P<0.01），而对照组治疗后与治疗前比较，血压变化无统计学意义（P>0.05）。两组患者治疗前后及组间比较，TG、TC、ALT和WBC变化无统计学意义。见表1和表2。
表1 两组药物治疗前后血压变化的比较（略）
Tab 1 Changes of blood pressure in 2 groups
**P<0.01, vs the same group before treatment; △△P<0.01, vs control group after treatment
2.2副作用 在治疗后，4例患者出现ALT轻度升高（ALT<80 U/L），其中治疗组2例，对照组2例；5例患者出现轻度纳差、恶心等胃肠道反应，其中治疗组3例，对照组2例；4例女性患者出现月经紊乱，其中治疗组2例，对照组2例，两组副作用比较无统计学意义（P>0.05）。经减少火把花根片剂量及护肝、对症支持治疗后，ALT恢复正常，胃肠道反应缓解，月经恢复正常。
表2 两组药物治疗前后实验室指标的比较（略）
Tab 2Changes of laboratory indexes in 2 groups
*P<0.05, **P<0.01, vs the same group before treatment; △P<0.05, △△P<0.01, vs control group after treatment
3讨论
目前认为，IgA肾病的病情进展主要为较重的肾脏病理损害，如严重的系膜细胞增生、新月体形成、小管间质损害、大量蛋白尿伴血尿和持续高血压等［3］。这些危险因素促使患者病情进展至肾衰竭。因此，针对这些危险因素，抑制肾脏免疫炎症反应，减少蛋白尿、血尿，控制血压达到理想水平，是临床治疗IgA肾病的主要目标。许多学者认为全身性高血压可能是加重肾损害的最危险因素，减缓肾脏病进展的最重要举措就是把血压降至目标值［4］。慢性肾炎的发病是多因素作用的结果，其中与肾素血管紧张素系统(reninangiotensin system, RAS)关系密切。肾内具有独立的RAS，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)是该系统最具活性的因子。有研究表明，AngⅡ在促使血压升高的同时，还能直接刺激系膜细胞增殖，诱导转化生长因子β(transforming growth factorβ, TGFβ)的产生和纤溶酶原激活剂抑制物1(plasminogen activator inhibitor 1, PAI1)的生成，调节血小板源生长因子(plateletderived growth factor, PDGF)和成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)的作用，导致肾小球系膜细胞、近端小管细胞肥大或增殖，引起肾间质纤维化；另一方面，局部高水平AngⅡ通过改变肾小球硬化环境的血流动力学因素，促进肾小球内高压的形成，改变肾小球膜性质而致肾小球筛网作用缺损，形成蛋白尿。蛋白尿是各种肾脏疾病进行性肾损害的主要危险因素，与进行性肾功能丧失存在密切关系。肾小球滤过屏障的破坏导致大量蛋白尿的漏出，在此基础上，凡增加肾小球内压力及导致高灌注、高滤过的因素（如高血压、高蛋白饮食或大量输注血浆蛋白）均可加重尿蛋白的排出。持续性大量蛋白尿本身可导致肾小球高滤过，加重肾小管间质损伤，促进肾小球硬化，影响肾小球疾病预后。已证实减少尿蛋白可以有效延缓肾功能的恶化［5］。许多实验已经证实肾间质纤维化中局部存在AngⅡ的过量表达，AngⅡ有两种受体，AT1和AT2。AT1与成纤维细胞增殖、肾小管上皮细胞转化及TGFβ1活化密切相关［6］。近年来AngⅡ引起肾脏疾病进展的非血流动力学机制越来越受到人们的重视，认为AngⅡ不仅是一种血管活性物质，更是一种促生长因子。尤为突出的是，在体外实验发现，AngⅡ可剌激近端肾小管上皮细胞［7］及间质成纤维细胞TGFβ1 mRNA表达［8］。有研究证实，在肾小球硬化早期应用AT1拮抗剂对缓解肾小球硬化，尤其是肾小管间质病变具有一定的保护作用。厄贝沙坦还有良好的减少组织增生、肾脏肥大及尿蛋白作用，能延缓肾小球硬化的进展，从而具有保护肾脏、延缓肾脏病发展的作用［9］。
火把花根片系卫茅科雷公藤属植物昆明山海棠，以去皮之根心入药，经现代科学工艺精制而成。有类似激素和免疫抑制剂样作用，能够部分甚至全部代替肾上腺糖皮质激素，但副作用明显小于激素。火把花根作用机制可能为抑制全身或肾脏局部的免疫炎性反应，抑制肾小球系膜细胞增生，减轻肾间质炎症细胞浸润，从而改善肾脏功能，减少蛋白尿和血尿，防治肾小球硬化及小管间质纤维化［10］。
本组资料表明火把花根片联合厄贝沙坦治疗IgA肾病在近期取得了良好效果，能有效地降低患者血压、24 h尿蛋白定量和血尿等，能改善和延缓IgA肾病的进展。这可能与火把花根片能抑制全身或肾脏局部的免疫炎性反应，抑制肾小球系膜细胞增生，减轻肾间质炎症细胞浸润，减少蛋白尿和血尿，防治肾小球硬化及小管间质纤维化，以及厄贝沙坦有良好的减少组织增生、肾脏肥大及尿蛋白作用，从而延缓肾小球硬化的进展，保护肾小管间质，进而具有保护肾脏、延缓肾脏病发展等作用有关。其具体作用机制仍有待进一步研究探讨。
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