2016年5月，在欧洲心脏病学会（ESC）上公布的新版《欧洲心血管疾病预防指南》，对2012版指南进行了更新。就心血管疾病预防提出了五大关键问题，并结合循证依据给予推荐，包括：①什么是心血管疾病的预防；②谁能从中获益；③如何评估危险因素，如何进行危险分层；④根据危险分层，如何进行心血管疾病预防，什么时候是付诸行动的契机；⑤从哪些方面提供心血管疾病预防的方案。新版指南指出：通过控制危险因素，可以大幅度降低心血管疾病（CVD）死亡率。新的研究证据对重要危险因素（如血压、血脂）的目标控制水平进行了调整。   与旧版指南不同，新版ESC 预防指南首次在危险分层之后，提出按基线低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平进一步确认LDL-C 控制目标，降脂策略进一步强化提升。旧版指南极高危患者目标为LDL-C<70><70 mg/dl,="" 对基线ldl-c70~135="" mg/dl="">如基线LDL-C为100 mg/dl的极高危患者，根据旧版指南目标值小于70 mg/dl即可，而根据新版指南则要求LDL-C降幅至少50%（表1）。 表1 新版指南中心血管高危、极高危人群的LDL-C目标值的变化 对于基线血脂水平在70~135 mg/dl 的极高危患者，降幅≥50%, 就意味着LDL-C 将降低到35~67.5mg/dl （0.9~1.75 mmol/L）以下的水平，很多人会考虑是否需要进行如此积极的降脂治疗以及安全性如何。 新型降脂药物的问世进一步验证了胆固醇”越低越好”的理论，包括联合使用依折麦布（表2）和他汀药物（IMPROVE-IT 研究）以及强效前蛋白转化酶枯草溶菌素9 型（PCSK9）抑制剂，可以使LDL降至50 mg/dl左右，研究显示进一步降低LDL-C可以使心脑血管事件进一步下降，同时不良反应事件并没有明显增加。人群流行病学数据显示没有动脉粥样硬化发生的新生儿LDL-C水平在30 mg/dl左右。基础研究显示这一LDL-C水平足够维持细胞膜的完整性和功能，同时对激素水平也没有显著影响。因此，LDL-C降至30 mg/dl左右的新生儿水平是减少动脉粥样硬化发生的最理想目标值的假设可能是合理的。 表2 根据LDL-C降低强度制定的降胆固醇治疗策略
对于基线LDL-C水平在70~135 mg/dl之间的极高危人群，必须选择强化降脂治疗策略才能达到至少50%的降幅；而对于基线LDL-C 水平135 mg/dl 以上的极高危人群，甚至需要降幅为60%以上的超高强度降脂策略才有可能达到70 mg/dl的目标值。 受“他汀6原则”的限制，他汀剂量加倍疗效仅增加6%，而不良反应却是成倍的增加。如何平衡他汀疗效与耐受性是摆在所有临床医生面前的一道课题。国内外指南都明确指出，亚裔、女性、老年等应用高强度他汀肌肉相关不良事件风险增加，不适用于高强度他汀。我国专家在中国人群中的一系列研究结果也提示高强度他汀在中国患者中相较常规剂量他汀并无额外的获益，而高强度他汀带来的耐受性问题也成为患者脱落不能继续服药的主要原因之一。今年的东方心脏病学会议首次提出了他汀的中国剂量概念，常规剂量他汀更加适合中国人群，不宜盲目追求高强度他汀治疗。 DYSIS 研究显示，极高危患者的LDL-C 达标率仅为39.7%。而极高危患者恰恰是最为需要强化降脂的人群，可以从严格的血脂管理中获益。IMPROVE-IT 研究为我们寻找强化降脂治疗策略指出了方向，依折麦布联合中低强度他汀可能是最合适中国人群的强化降脂治疗策略。依折麦布和他汀类药物联合应用机制互补、协同增效，可以产生相当于8倍剂量他汀类药物所产生的最大幅度降低胆固醇水平的效果。另外，由于依折麦布是通过肠道代谢和吸收，没有他汀药物 常见的不良反应，联合用药的安全性与他汀单药相当。已有研究表明，基因多态性位点可使NPC1Ll蛋白表达增加，进而使胆固醇吸收增多，并升高总胆固醇（TC）和LDL-C 水平。这种位点的改变在华人较欧美人群更常见，依折麦布对于中国患者可能具有更为特殊的治疗价值。虽然PCSK9 抑制剂也能强效降低LDL-C，但目前并未在中国市场上市，同时考虑其昂贵的费用，在临床上广泛使用可能广泛使用可能还需等待时日。 IMPROVE-IT 研究共纳入18144 例患有急性冠脉综合征（ACS）的患者，随机接受辛伐他汀（40 mg/d）单药治疗或辛伐他汀（40 mg/d）和依折麦布（10 mg/d）联合治疗。 治疗1 年后，单药治疗组平均LDL-C 水平为1.8 mmol/L（69.9 mg/dl），而联合治疗组为1.4 mmol/L（53.2 mg/dl）。辛伐他汀与依折麦布联合治疗比单用辛伐他汀进一步降低患者23%LDL-C 水平。治疗7年后，单药治疗组心血管死亡、主要冠脉事件（非致死性心肌梗死、因不稳定型心绞痛再入院、随机分组后至少30天后冠状动脉血运重建）或非致命性卒中等主要复合终点发生率为34.7%，而联合治疗组为32.7%，辛伐他汀与依折麦布联合治疗比单用辛伐他汀进一步降低6.4%主要复合终点发生率。其中，“硬”终点，即心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中风险显著下降10%。预设亚组分析显示，缺血性卒中风险降低更显著达21%，心肌梗死减少10%。 IMPROVE-IT 研究提示，针对ACS 这类极高危患者，将LDL-C 降至50 mg/dl 可进一步降低心血管事件风险，且长期强化降低LDL-C（研究中2/3患者为起始联合治疗），可以同时降低首次和再发总体心血管事件风险达9%。其中，再发事件的比例显著降低12%，尤其是再发事件中非致死性心肌梗死风险降低13%，非致死性卒中风险降低23%。 在安全性方面，联合治疗组和他汀单药治疗组无显著差异。进一步按LDL-C 水平进行亚组分析，强化降低LDL-C 的安全性依然良好，包括LDL-C<30> 基于IMPROVE-IT研究结果，2016年2月4日，欧洲药品管理局（EMA）批准了依折麦布及其复方制剂心血管事件预防的新适应证，用于冠心病和ACS患者降低心血管事件的风险。 |
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