亮点影像学第375例　(1)抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(AASV)；(2)弥漫性肺泡出血综合征(DAHS)

病历摘要

患者女，46岁，因左胸背痛20 d，伴喘息3 d，于2013年10月18日入住苏州大学附属第一医院。患者20 d前无明显诱因下感左胸背部疼痛，无咳嗽咳痰，无发热，无胸闷气急，未予重视，发病前曾有鼻塞、带血丝脓涕等症状。于2013年10月10日就诊于当地医院查胸部X线片(图1)示左肺感染。后收住当地医院治疗。住院后查红细胞沉降率(ESR)110 mm/1 h；血常规：白细胞10.20×10⁹/L，嗜酸粒细胞计数0.60×10⁹/L，嗜酸粒细胞比例5.8%。给予头孢呋辛、左氧氟沙星等抗感染治疗。10月13日胸部CT(图2)示左肺上叶前段、左肺下叶背段团块影伴渗出。肺部病变较前加重，并有发热，体温最高38.2 ℃，并诉有关节疼痛、以左肘关节、右膝关节疼痛为主，无皮疹，无恶心呕吐，无胸闷心慌。10月17日开始出现双眼巩膜炎，右肩部疼痛，并出现夜间哮喘症状，复查血常规：白细胞11.93×10⁹/L，嗜酸粒细胞计数1.18×10⁹/L，嗜酸粒细胞比例9.9%。17日开始予甲泼尼龙静滴(80 mg/d)，更换莫西沙星、头孢哌酮/舒巴坦抗感染治疗，眼部症状及哮喘症状有所好转，但胸闷气促等症状有加重。于10月18日收住我科。既往有贫血史，病程有数年。个人婚育及家族史均无特殊。

图1～9

患者影像学及病理学资料：2013年10月10日胸部X线片示左侧中上肺野内带云雾状斑片影，边缘模糊(图1)；10月13日胸部CT示左肺上叶前段、左肺下叶背段不规则团块影，左肺下叶背段病灶可见渗出改变(图2A、2B)；增强CT示病灶中央呈低密度坏死灶，而非坏死区域可见中等强化(图2C、2D); 10月21日胸部CT示左肺上叶病灶较前稍有吸收(图3A)，左肺下叶病灶中央液化坏死区域较前变小，见少许支气管气像形成(图3B)；10月26日支气管镜下见管腔内弥漫隆起白色小结节，质硬，黏膜肥厚(图4)；10月28日胸部CT示两肺新出现了多发散在的大小不等的磨玻璃样结片状影，边缘模糊(图5A、5B); 10月29日经支气管镜肺活检病理学检查，左上叶前段可见局灶血管壁呈散在红染颗粒状疑似纤维素样坏死灶，周围见上皮样细胞，多核巨细胞及纤维母细胞增生伴肉芽肿形成，血管壁及纤维组织间质见较多淋巴细胞、浆细胞及嗜酸细胞浸润(HE　×100)(图6)；11月5日胸部X线片示两肺弥漫斑片状影(图7)；11月15日胸部CT示两肺弥漫性肺泡出血性改变(图8A)，左肺下叶病灶较10月28日明显变小(图8B)；12月7日胸部CT示两肺病变较11月15日明显吸收(图9A)，左肺下叶病灶较前亦稍有吸收(图9B)

图1～9

患者影像学及病理学资料：2013年10月10日胸部X线片示左侧中上肺野内带云雾状斑片影，边缘模糊(图1)；10月13日胸部CT示左肺上叶前段、左肺下叶背段不规则团块影，左肺下叶背段病灶可见渗出改变(图2A、2B)；增强CT示病灶中央呈低密度坏死灶，而非坏死区域可见中等强化(图2C、2D); 10月21日胸部CT示左肺上叶病灶较前稍有吸收(图3A)，左肺下叶病灶中央液化坏死区域较前变小，见少许支气管气像形成(图3B)；10月26日支气管镜下见管腔内弥漫隆起白色小结节，质硬，黏膜肥厚(图4)；10月28日胸部CT示两肺新出现了多发散在的大小不等的磨玻璃样结片状影，边缘模糊(图5A、5B); 10月29日经支气管镜肺活检病理学检查，左上叶前段可见局灶血管壁呈散在红染颗粒状疑似纤维素样坏死灶，周围见上皮样细胞，多核巨细胞及纤维母细胞增生伴肉芽肿形成，血管壁及纤维组织间质见较多淋巴细胞、浆细胞及嗜酸细胞浸润(HE　×100)(图6)；11月5日胸部X线片示两肺弥漫斑片状影(图7)；11月15日胸部CT示两肺弥漫性肺泡出血性改变(图8A)，左肺下叶病灶较10月28日明显变小(图8B)；12月7日胸部CT示两肺病变较11月15日明显吸收(图9A)，左肺下叶病灶较前亦稍有吸收(图9B)

体格检查：体温37.1 ℃，心率78次/min，呼吸16次/min，血压130/70 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。神清，皮肤黏膜无黄染，无皮疹，未见淤点淤斑，浅表淋巴结未及明显肿大。双侧巩膜轻度充血，双瞳孔等大等圆。右下肺可及少许湿啰音，未闻及干啰音。心律齐，未闻及杂音。腹部及四肢无异常。双下肢无水肿。血常规：白细胞12.42×10⁹/L，嗜酸粒细胞0.09×10⁹/L，嗜酸粒细胞比例6%，血色素81 g/L，血小板408×10⁹/L。尿常规：尿隐血(＋＋)，尿蛋白(－)，尿白细胞(－)，镜检红细胞8/HP。血生化：白蛋白29.6 g/L，球蛋白38.0 g/L，余基本正常。ESR 99.0 mm/1 h，类风湿因子(RF)192.0 U/ml，超敏C反应蛋白22.2 mg/L。动脉血气分析：pH 7.38，PCO₂ 36.0 mmHg，PO₂ 72.0 mmHg。半乳甘露聚糖(GM)试验测定值0.518，可疑阳性(正常<0.5)。β-D-葡聚糖(G)试验阴性。乙型肝炎表面抗体、E抗体及核心抗体均阳性。抗核抗体及抗可溶性抗原抗体系列均阴性。心脏超声、心电图、肺功能均未见异常。右肩部MRI示：右关节腔少量积液。头颅CT平扫：左侧筛窦少许炎症，颅内未见异常。痰、粪检查未发现寄生虫卵，血清学未发现寄生虫抗原抗体。结核感染T细胞斑点试验阴性；抗环瓜氨酸肽抗体为5.4 U/ml。尿蛋白定量正常。反复多次尿常规提示有镜下血尿。入院后继续予甲泼尼龙静滴(80 mg/d)，并予抗感染、止血保胃等治疗。10月21日复查胸部CT(图3)：左肺上叶病灶较前稍有吸收，左肺下叶病灶内出现坏死性空洞。蛋白酶3(PR₃)为31.52 U/ml(正常<12 U/ml)，髓过氧化物酶(MPO)为2.57 U/ml(正常<12 U/ml)。支气管镜检查(图4)可见左、右支气管腔内弥漫隆起白色小结节，质硬，黏膜肥厚，见白色分泌物附着管壁。自26日行支气管镜检查后，咳嗽咳痰较前加重，且痰液为含鲜红色血性痰。并感有胸闷气喘。无发热。听诊两肺再次出现散在哮鸣音。28日复查胸部CT(图5)示两肺新出现散在的磨玻璃样结片状影。经支气管镜肺活检病理诊断(图6)：左上叶前段可见局灶血管壁呈散在红染颗粒状疑似纤维素样坏死灶，周围见上皮样细胞，多核巨细胞及纤维母细胞增生伴肉芽肿形成，血管壁及纤维组织间质见较多淋巴细胞、浆细胞及嗜酸细胞浸润。细胞学诊断：(灌洗液右上前段)见红细胞，中性粒细胞，未见明显异型细胞。诊断：(1)抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性血管炎(AASV)；(2)弥漫性肺泡出血综合征(DAHS)。甲泼尼龙加量至120 mg/d，症状改善不明显。11月5日开始患者出现胸闷、心悸，呼吸急促加重，并出现大咯血。当日全胸片示(图7)：两肺弥漫斑片状影。11月6日予气管插管机械通气，转入ICU进一步积极抢救治疗。予采用大剂量甲泼尼龙1.0 g/d冲击3 d后逐渐减量，预防性抗感染治疗后患者病情逐渐缓解，氧合指数提升，11月14日予脱机拔管，序贯用无创呼吸机辅助通气治疗。11月15日复查胸部CT(图8)示两肺弥漫性肺泡出血性状况改善。激素逐渐减量，并开始环磷酰胺维持缓解治疗。12月7日复查胸部CT(图9)示较前进一步明显吸收。患者好转出院后随访2年的过程中曾在激素使用同时环磷酰胺0.4 g/周的情况下，疾病反复2次，疾病复发主要表现为鼻塞、脓涕、巩膜炎和肺部阴影增大，并出现了左眼视力的急剧下降，改用美罗华(利妥昔单抗)治疗后病情得到完全控制。

分析与讨论

本例患者AASV诊断明确，但类型值得探讨。变应性肉芽肿性血管炎(CSS)肺部的组织学特征为坏死性血管炎和相邻部位的嗜酸粒细胞性肺炎并存。其诊断标准：(1)哮喘；(2)外周血嗜酸粒细胞分类计数>10%；(3)单神经炎或多发神经炎；(4)鼻窦异常；(5)X线表现为非固定的肺部浸润；(6)组织活检示血管以外的嗜酸粒细胞浸润。这6条中符合4条，诊断CSS的敏感度为85%，特异度为99.7%^[1]。韦格纳肉芽肿病(WG)病理以血管壁的炎症为特征，主要侵犯上、下呼吸道和肾脏。其诊断标准：(1)鼻或口腔出现痛性或无痛性溃疡；(2)胸部影像学表现为结节、浸润或空洞；(3)血尿，红细胞>5/HP或见红细胞管型；(4)活组织检查可见动脉、小动脉壁内、血管周、血管外区域肉芽肿浸润。符合2条或以上可以诊断^[2]。本例患者兼具有CSS和WG的部分特征，虽未行肾穿刺活检，但患者镜下血尿提示已有肾脏受累，更倾向WG。90%以上活动性WG患者PR₃阳性，70%CSS患者MPO阳性；CSS很少引起DAHS，但30%左右的WG会出现DAHS；CSS影像学上表现为空洞的极少见^[3]。结合以上分析，加上肺活检病理结果所提示的肉芽肿性炎伴血管壁及血管周边炎性细胞的浸润，局灶血管壁疑似纤维素样坏死等特征，本例诊断WG依据较充分。

诊治难点：

• WG早期表现具有多样性，特异性不高，涉及多学科，易被忽视和漏诊。

• 病理诊断一直被认为是WG最重要的诊断依据，但由于组织学特征分布不均匀，活检并非总能观察到WG的三个典型组织学特征，应结合临床症状及ANCA等检查综合诊断。

启示：

• ANCA具有较高的特异性和敏感性，对于不明原因的发热伴有呼吸道症状且累及眼、耳、口腔等多系统病变时，应想到WG的可能，并将ANCA作为常规检测。

• 本例病情发展一波三折，初期对常规量激素治疗有效，但病情变化迅速、复杂、凶险，最终按糖皮质激素冲击疗法及时缓解病情，后期大胆选用利妥昔单抗达到病情控制。

气管黏膜是WG常见的侵犯部位之一。本例患者支气管镜下可见管腔内有弥漫性散在的隆起小结节，并有白色分泌物附着，以一元论解释，首先考虑为WG的气管黏膜侵犯。临床及病理未发现典型干酪样坏死性肉芽肿等特征均不支持结核诊断。气道侵袭性曲霉病的病变部位以支气管为主，单纯感染气管的较少；其较为特征的内镜下表现为支气管黏膜弥漫性炎症及水肿，多发或单发溃疡，且溃疡表面覆盖白色坏死组织。本例支气管镜下表现及病理学均不支持气道曲霉病诊断。

本例患者在WG的基础上出现了频繁咯鲜红色血性痰，胸部CT显示两肺新出现了多发的散在的磨玻璃样结片状影，且支气管镜术中显示支气管肺泡灌洗多肺段回收液呈血性，考虑存在DAHS。DAHS是一种致命的隐匿性咯血，需尽早干预。一旦并发DAHS时，可在原有糖皮质激素联合免疫抑制剂为主的基础上，采用激素冲击疗法^[4]。危重病例同时还可予血浆置换、静脉注射丙种球蛋白等^[5]。最近美国FDA批准了利妥昔单抗治疗重度AASV，该药通过对B淋巴细胞的特异性清除，用于AASV的诱导缓解治疗特别是复发或顽固性疾病的治疗，效果良好^[6]；本例患者在确诊DAHS后采用激素冲击疗法病情得以控制，而好转出院后激素减量病情复发的过程中大胆地选用美罗华(利妥昔单抗)治疗也取得了确切的效果。

WG易被忽视和漏诊，多样性、多发性、多变性、空洞形成是韦格纳肉芽肿病的主要影像学表现。WG的典型病理改变有：坏死、肉芽肿和血管炎，它是该病重要的诊断依据，但不能完全依赖病理，因存在病理取材的有限性，临床上能观察到其全部典型的组织学特征的少之又少，应综合判断；DAHS是一种比较少见的临床综合征，其病死率高，早期诊断、早期给予强化免疫、积极防治并发症是治疗成功的关键。