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非小细胞肺癌是全世界最致命的癌症之一，一旦疾病进展到无法实施外科手术阶段后，预后很差。虽然近十年来，化疗提高了患者的生存率，但对于晚期患者来说，仍然非常需要改善治疗。在过去十年中，这类药物已通过市场批准和其他各种途径用于治疗NSCLC（非小细胞肺癌）。在本文中，我们对晚期或转移性NSCLC的靶向治疗策略进展进行综述，包括已用于临床实践及其他还在进行早期临床试验的治疗方法。表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂，吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼；间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂，crizotinib；以及抗血管内皮细胞生长因子受体的单克隆抗体，贝伐单抗，这些药物已经提高了NSCLC患者的生存率。此外，EGFR突变及ALK重排的发现，帮助识别患者选用可能更特异性的药物。近期对免疫检查点抑制剂nivolumab的批准，以及FDA批准的突破性疗法药物alectinib和MPDL3280A，显示了在这块研究领域的进展迅速。在过去的十年里，在晚期NSCLC治疗上取得了显著进展，大量而多种类型的药物正在进行临床试验，为这种普遍又致命的癌症预后改善奠定了基础。
在过去的十年里，肺癌一直是全世界癌症相关致死率的主要因素，几乎有五分之一的死亡原因可以归因于肺癌。NSCLC（非小细胞肺癌）约占所有类型肺癌的85%，涵盖了不同病理类型的腺癌，鳞状细胞癌，大细胞癌类型。NSCLC如果在早期确诊，外科手术还是大部分有效的，会预后良好；当发展为晚期时，尽管采用化疗，5年生存率仍然很低。这说明不可手术切除或发生转移性肿瘤的患者需要替代疗法。 靶向治疗是一种系统性治疗，通过特异性阻断肿瘤生长和抑制相关信号传导途径的某些方面发挥作用。首先被用于临床实践的是表皮生长因子受体（EGFR）的小分子抑制剂。EGFR在肿瘤中高比例表达，并参与细胞增殖和凋亡信号传导。2007年，棘皮动物微管相关蛋白样4（EML-4）-间变型淋巴瘤激酶（ALK）融合癌基因的鉴定提供了分子治疗进一步的目标。 血管生成信号通路的抑制是一个成功建立的机制，通过这种机制来治疗肿瘤。对于血管内皮生长因子（VEGF）为靶向的单克隆抗体和小分子抑制剂都在NSCLC患者中发挥了作用。另一种治疗晚期癌症的全身疗法是利用患者自身免疫系统作为攻击的一种形式。所谓的免疫治疗以癌细胞用来逃避这种攻击的某些信号传导途径为靶标。程序性死亡（PD21）和细胞毒性T淋巴细胞抗原（CTLA）24的抑制，以及特异性单克隆抗体，这些有恢复对肿瘤的免疫识别的能力，以防止细胞增殖和促进凋亡。
关于癌症生物学知识的更新，尤其是在其遗传学基础，不断为系统性治疗提供进一步的靶标。此外，越来越多的患者遗传学筛选提供了亚类型鉴定，这些患者将大部分得益于一种特异性药物。在本文中，我们描述了NSCLC治疗中靶向治疗的有效性和安全性，包括已经在临床实践中应用的和还在早期开发阶段的药物（表1）。 表1. 关键临床试验 研究 | 药物 | 方案设计 | 结果 | Maemondo et al., Inoue et al. (NEJ 002)23,24 | Gefitinib（吉非替尼） | 多中心，随机使用Gefitinib或化疗（III期）。患者有EGFR突变，且此前没有接受过化疗。N=203 | 应用Gefitinib的无进展生存期更优。 总生存率无显著性差异。 | Mitsudomi et al. (WJTOG3405)25 | Gefitinib | 多中心，开放性试验，随机使用Gefitinib或化疗（III期）。患者有EGFR突变，且此前没有接受过化疗。N=177 | 应用Gefitinib的无进展生存期更优。 | Zhou et al. (OPTIMAL)30 | Erlotinib | 多中心，开放性试验，随机使用erlotinib或化疗（III期）。患者有EGFR突变，且此前没有接受过系统性治疗。N=165 | 应用erlotinib的无进展生存期更优。Erlotinib有更好的耐受性。 | Rosell et al. (EURTAC)31 | Erlotinib | 多中心，开放性试验，随机使用erlotinib或化疗（III期）。患者有EGFR突变，且此前没有接受过化疗。N=173 | 应用erlotinib的无进展生存期更优。 总生存率无显著性差异。 | Sequist et al. (LUX-Lung 3)50 | Afatinib | 多中心，开放性试验，随机使用afatinib或化疗（III期）。患者有EGFR突变，且此前没有接受过系统性治疗。N=345 | 应用afatinib的无进展生存期更优。 | Ramalingam et al. (ARCHER 1009)60 | Dacomitinib | 多中心，双盲试验，随机使用dacomitinib或erlotinib（III期）。患者此前接受过至少一轮化疗。N=878 | Dacomitinib的无进展生存期不比erlotinib的更好。 应用Dacomitinib的患者有更高比例的不良反应发生比例。 | Ellis et al.61 | Dacomitinib | 多中心，双盲试验，随机使用dacomitinib或安慰剂。患者最多接受过三组化疗和gefitinib/erlotinib。N=720 | Dacomitinib与安慰剂对照未显示出总体生存率的提高。 | Sequist et al.63 | Neratinib | 开放性试验，3臂试验（II期）。患者为野生型EGFR或有一个位点EGFR突变，且已接受过≥12周的gefitinib/erlotinib治疗，或此前没有接受过TKI疗法（EGFR阳性或阴性）。N=167 | 此前应用或未应用TKI治疗的患者中neratinib低活性。 G719X EGFR突变的患者中发现响应。 | Sequist et al.67 | Rociletinib | 多中心，剂量递增研究（I/II期）。患者有EGFR突变，且已接受至少一次EGFR抑制剂。II期患者也存在T790M EGFR突变。N=130 | Rociletinib在T790M突变的患者中活化。 | J€anne et al.71 | Mereletinib | 剂量递增研究（I/II期）。患者有EGFR突变，且对 EGFR TKI治疗有响应。患者已接受过不限量的EGFR抑制剂。N=253 | Mereletinib在T790突变患者中高度活化。 | Shaw et al. (PROFILE 1007)85 | Crizotinib | 多中心，开放性试验，随机使用crizotinib或化疗（III期）。患者有ALK重排，且此前接受过一轮化疗。N=347 | 应用crizotinib的患者显著延长无进展生存期。 与化疗患者相比较，这些患者在生活质量上明显改善。 | Solomon et al. (PROFILE 1014)86 | Crizotinib | 开放性试验，随机使用crizotinib或化疗（III期）。患者为非鳞状细胞癌，有ALK重排，且此前未接受过系统性治疗。N=343 | 应用crizotinib可显著延长无进展生存期。 与接受化疗的患者相比较，这些患者在肺癌症状明显减少，且生活质量明显改善。 | Shaw et al.94 | Ceritinib | 剂量递增，随后扩展评估其安全性，抗肿瘤效果及药物动力学（I期）。患者有ALK重排。N=59（剂量递增）；N=130（扩展） | 在有或无各种ALK-抑制剂耐受突变的患者中发现响应。 | Seto et al. (AF-001JP)98 | Alectinib | 多中心，单臂，开放性试验（I和II期）。患者有ALK重排，且此前接受过至少一轮化疗。N=24（I期）；N=46（II期） | 良好的响应率和耐受性。 | Reck et al. (AVAiL)102,103 | Bevacizumab | 多中心，双盲试验，随机使用化疗加bevacizumab或化疗加安慰剂。患者此前未接受过化疗或系统性治疗。N=1,043 | Bevacizumab的客观响应率和无进展生存期优于安慰剂组。 总体生存率无差别。 | Reck et al. (LUME-Lung-1)107 | Nintedanib | 多中心，双盲试验，随机使用化疗加nintedanib或化疗加安慰剂。患者此前接受过一轮化疗。N=1,314 | Nintedanib组无进展生存期相对于安慰剂组提高。 腺癌患者获益最多。 | Brahmer et al. (CheckMate 017)123 | Nivolumab | 多中心，开放性试验，随机使用nivolumab或 docetaxel（III期）。患者为鳞状细胞癌，此前接受过一轮platinum-。N=272 | 使用nivolumab组的患者总体生存率，响应率和无进展生存期都显著改善。 | Lynch et al.128 | Ipilimumab | 多中心，双盲试验，随机使用化疗组合ipilimumab或安慰剂治疗。 患者此前未接受过化疗。N=204 | 接受两倍剂量化疗的患者 随后配合使用四倍剂量的ipilimumab化疗，其免疫相关的无进展生存期延长。 |
结论和展望 在过去十年中，晚期NSCLC的治疗已经有了显著进展。市场上已经现有多种药物被证实其作为一线，二线或者联合疗法时可以提高生存率。基因变异的鉴定对一些药物的响应预测，已经为个体化治疗提供了一种选择最恰当治疗的有效手段。然而，大多数市场应用的药物只是对非鳞状非小细胞肺癌治疗有效，对更高比例的患者仍存在治疗的局限性。近期，基因突变的鉴定可以用于鳞状细胞肿瘤响应的判断指标，为患者提供了希望，但对于腺癌患者来说，有效治疗的研发还有很长的路要走。 然而，现有相关肿瘤响应特异性标志物的知识还远远不够。也许，将来会有更多提高NSCLC靶向治疗的需求，用来作为预测响应的精准鉴定，同时要有更加便宜有效的测试方法。对不同特征患者的个体化精准治疗的能力将有助于靶向治疗最大化获益，大大改善预后。
文献来源：Targeted therapies for treatment non-small cell lung cancer-Recent advances and future perspectives. |
