「干货」2015年欧美GMP检查汇总分析

来源：GMP最前沿

每到年末，一年的总结是难免的。从一些特殊的角度去分析了过去的欧美现场检查的特点，并汇总了过去一年多时间内的检查缺陷，希望这些分析和汇总可以给从业人员一点小小的启发。

一、2014年1月到2015年12月欧盟GMP检查失败汇总分析

一、2014年1月到2015年12月欧盟GMP检查失败汇总分析

从数据来看，这段时间内欧盟GMP现场检查中国和印度的不符合工厂是排名第一、第二的，中国GMP不符合的工厂占所有不合格的工厂三分之一。通过图1还可以发现英国工厂的不合格率排名第三，难道英国的工厂比欧洲其他的工厂差这么多？实际笔者认为并非如此，英国检察官一直标榜自己是GMP最严格的检查尺度，且对内对外的检查尺度是一致的，就这样的不护短的行为，可能是各国药监部门值得学习借鉴的榜样。

图2列出了发出不符合结果的官方机构的分布，可以看出法国、英国、意大利三国是发出不符合信最多的监管当局，实际扣除英国当局给自己国内企业发的不符合信，他们在全球（尤其是中印）发出的不符合信还不如德国官方多。笔者之前也听说有些国内企业为了有通过欧洲GMP检查的资历(非常有中国特色的东西)，会去主动邀请欧洲官方来进行现场检查，从这个数据我们可以得到一些提示，不要去主动找对中国企业“不友好”或是现场核查力度很“严格”官方当局来做GMP检查。从另一个角度来说，如果企业通过的欧盟现场检查是英法意三国的检查，那么这个企业的GMP状态应该是过硬的了。

图3显示原料药和制剂的制造企业的不合格率基本持平，可见并不是只有API企业的GMP状态，制剂企业的GMP也不容乐观。当然这还和整体的API企业数量和制剂企业数量相关。作为产业下游的制剂企业，相对来说风险较高虽然其整体的数量可能比较少，但是实际的每年检查频率会比原料药企业更高，更多的检查也就意味着更高的出错的概率，所以其整体的不符合的发生次数和原料药企业相当也就非常合理了。辅料企业的不符合次数只有一家，但不代表辅料的GMP好，考虑到辅料企业的GMP检查并非各国药监当局的必须检查，全年辅料企业的检查就很少，就笔者掌握的实际情况来说，辅料企业的GMP状态远不如原料药企业和制剂企业。

整体来说欧洲的检察官到现场关注的事项依此分别是：QA、实验室控制（QC）、设备设施和生产控制，这和我们了解的欧洲检查的历史基本符合，也就是说目前欧洲检察官的关注重点太多的变化。

一个很有意思的现象是，目前欧盟给企业发出的不符合信缺陷项目来看，数据完整性还不足四分之一,还不如欧盟检察官对设备设施的关注度。这个和美国FDA的检查关注点还是有差距的。我们可以预期随着美国FDA在中国和印度企业发现大量数据完整性的缺陷后，欧洲检查官在未来的检查中更加重视这个方面也不是没有可能。

二、美国FDA GMP检查失败汇总分析

1. 2009-2014年FDA检查中国企业结果汇总分析

从2009年到2014年，FDA在中国的检查逐年增加，目前基本维持在每年80家企业的规模。在2008年之前，笔者也曾经做过汇总分析，当时的每年平均检查也就是一年15-16家左右。目前这个格局也是和2008年发生的肝素钠事件直接相关联的。2013年以后的现场检查大幅度增加和FDA2012年实施收费制度相关。随着FDA驻中国的检察官人数的增加，我们可以预期将来中国企业每年接受FDA检查的次数还会继续增加。

在2009年到2014年期间，GMP检查结果不符合的工厂数量并不多，2010年最多，为6家，其余年份都小于5。OAI（Official Action Indicated）结果在当年检查中所占的比例很小，最多的是2009年，为13.5%，而2014年最少仅为2.5%。与此相比，相当一部分的企业在检查中都没有缺陷，也就是所谓的0 483结果。从每年NAI（No Action Indicated) 结果所占的比例可以看出来，2009年NAI%最低，但也有27.3%。之后两年该比例有所增长，到2011年就有43.66%的工厂零缺陷通过检查（可见在中国拿到0 483真心不是什么难事!)。

但2011-2014，零缺陷的比例逐年降低，这与FDA执法力度增大有关系。而从2014年警告信实际内容看，可以看出FDA对数据完整性的要求增高。结合FDA在印度的检查情况和结果，结合中国企业数据完整性的实际执行状态，我们预期在未来2-3年内，GMP现场检查不通过的中国企业数量会大幅度增加。

从上表可以看出，有些公司在检查不合格之后就没有再接受过检查了，可能评估之后放弃了美国市场，还有一部分是整改未完成。而一部分企业选择整改后再次接受检查，从下表可以看出，一般的整改需要2年左右的时间。上表浅灰色标注部分的企业是首次检查不合格的企业，这个比例也符合我们之前的判断，FDA对于首次检查的企业大多都是抱着教育的态度，90%以上的企业首次检查都是通过的，这种”宽进”的监管态度往往给不少中国企业家一个误解，以为FDA的检查不过如此，结果在后续的检查中出了事情。

从检查时间来看，由于圣诞的原因，12月检查数最少（378家中只占10家），其次是二月份（中国的新年通常是2月份）检查数量最多的是3月和9月，都多余50家。每一个月的检查数量分布如下。从季度分布来看，三季度的检查数目最多，而第四季度的检查数目最少（图9、图10）。对于有计划过FDA的企业来说，这些信息可以方便企业预知FDA最有可能在什么月份来检查自己的设施，以便早做相关的准备。

图11是近几年各省份检查分布图，从图中可以看出检查最多分布在浙江、江苏、山东、广东等药厂较多的沿海城市，其次是河北、天津和重庆等。从这张图可以看出，2009年到2014年，新疆、西藏、青海、甘肃和贵州的企业没有接受过FDA的审计。

2. 2015年FDA警告信分析

图12是FDA检查时间和警告信发布时间的分布图，从图中可以看出，这两者之间的时间差距都比较久，从半年到超过一年不等。从数据可以看出FDA对于警告信的发布没有欧盟对不合格结果的发布及时。从上图可以看出，FDA2015年发布的警告信中实际检查的时间都是在2014年。

2015年FDA共发布16封针对药品的警告信，其中有8封是针对制剂工厂的，包括两家无菌制剂工厂；7家是API生产企业。收到警告信的工厂中有一家是合同实验室，而从警告信内容来看，FDA对于合同实验室的要求和内部放行实验室的要求一致甚至更严。

图14是收到警告信的工厂分布，16封警告信中，发给印度企业或者印度生产基地就有9封，超过50%。由于检查时间都在2014年，可以看出FDA在去年对印度地区工厂的执法力度很强。美国有两家公司收到警告信，其他国家都只有一封，但不代表今年各国就做得很好。由于今年FDA对中国企业的检查数量和力度加强，可以预见明年收到警告的中国企业应该不止一家。

就目前FDA给企业发出的警告信缺陷项目来看，最多的是质量保证系统和质量控制系统相关缺陷，这两个系统缺陷一起占总缺陷的80%。而数据完整性缺陷占比32%，远高于欧盟不符合项中该缺陷的比例。16封警告信中有12封都有关于数据完整性相关的缺陷项，这充分说明了数据完整性是2014年FDA检查的重点。而从我们目前掌握的今年FDA现场检查的情况来看，可以预见数据完整性缺陷也将在2016年发布警告信中占较高的比例。