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作者及来源 龚长艳,李智文,周德训,闫涵,暴婧,叶阮健,曹照龙,高占成,穆新林. 中华结核和呼吸杂志,2016,39( 6 ): 454-458. Trousseau于1865年首次提出了恶性肿瘤与静脉血栓形成之间存在相关性。静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)，是恶性肿瘤患者常见的并发症。有资料表明肿瘤患者VTE发生率比非肿瘤患者可高7倍。 肺癌是威胁人类健康的最常见、最严重的恶性肿瘤，其占肿瘤相关VTE病例的近21%。VTE在肺癌患者中的发病率为7.3%～13.9%。 VTE往往给肿瘤患者造成严重后果，如：出血、化疗延迟、再发VTE风险增高、降低患者生活质量及增加患者治疗费用，若发生大面积肺栓塞则可直接导致猝死，故临床对肺癌患者合并VTE风险评估及预防显得尤为重要。本文旨在通过对肺癌合并VTE患者临床特点的分析，探讨肺癌患者发生VTE的危险因素。 对象与方法 1．研究对象： 回顾性分析2010年1月1日至2014年12月31日我院确诊的肺癌并且临床资料完整的患者，将存在VTE症状且检查明确诊断存在VTE的患者归为VTE组：共46例，中位年龄65岁(27～89)，男28例(60.9%)，女18例(39.1%)；无VTE症状患者归为对照组：共502例，其中男329例(65.5%)，女173例(34.5%)，中位年龄64岁(27～89)。诊断标准：所有患者按照UICC(国际抗癌联盟)2009年修订的肺癌分期进行分期。本研究中所有合并肺血栓栓塞的肺癌患者，均按中华医学会呼吸病学分会制定的《肺血栓栓塞症诊断和治疗指南》(草案)诊断标准，经螺旋CT肺动脉造影检查，结果阳性，即肺动脉和主要分支腔内充盈缺损或附壁的半圆形充盈缺损，血管完全性或不完全性中断，断端呈杯口状、杵状、乳头状；合并深静脉血栓的肺癌患者均经血管彩超检查，结果阳性。 2．确定观察指标： 文献研究显示肺癌发生VTE的危险因素包括患者的性别、年龄，肺癌组织学分型、分期，白细胞、血红蛋白、血小板，D-二聚体，纤维蛋白原。因此本研究对这些因素在我院肺癌患者中进行研究。此外，文献也显示凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片段F1＋2与VTE有关，但我院无该检查项目，故改为收集与此同为凝血功能指标的凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间国际标准化比率数据，以期有所发现。有研究发现CEA升高有可能促进肺癌患者发生VTE；Wang等发现肺癌患者ALT增高时，其罹患VTE的风险也增加(OR值为3.879, 95%CI 1.514～9.936, P＝0.005)。故本研究中也将这两个指标纳入，观察其与肺癌患者发生VTE的关系。 3．资料采集： 采集患者临床资料及实验室参数如下：性别、年龄、肿瘤病理分型、肿瘤分期、白细胞、血红蛋白、血小板、癌胚抗原、谷丙转氨酶(ALT)、D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间国际标准化比率(PT-INR)。 4．统计学处理： 所有数据均应用SPSS 13.0统计软件进行统计处理和分析。采用单因素分析比较发生与不发生VTE患者特征的差别。计量资料的组间比较采用t检验或非参数检验，计数资料比较用χ2检验，P<0.05差异有统计学意义。本研究中VTE患者在入院时即获得诊断，D-二聚体和凝血酶原时间数值是在患者发生VTE之后获得，故在多因素分析中去除了D-二聚体及凝血酶原时间。将单因素分析显示差异有统计学意义的因素加入多因素logistic回归模型进一步筛查肺癌患者发生VTE的危险因素。 结 果 1．5年间VTE组患者中肺栓塞12例，肺栓塞合并下肢深静脉血栓9例，其他部位深静脉血栓25例；对照组与VTE组患者临床特征比较见表1。 2．将所有观察指标均纳入单因素分析，结果显示VTE组CEA显著高于对照组，而Hb则是VTE组低于对照组，VTE组患者D-二聚体及凝血酶原时间均高于对照组，且以上4个指标差异均均有统计学意义(P<0.05)。而两组患者临床特点指标中，肿瘤分期具有统计学差异(P＝0.015)，Ⅳ期肺癌患者发生VTE比例(71.7%)明显高于Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期的患者(28.3%)，其中肺栓塞患者8例，同期对照组肺栓塞患者只有4例。而性别、年龄、肿瘤病理类型、WBC、ALT、PLT、FIB、APTT、PT-INR在VTE组和对照组之间无显著差异。实验室指标结果见表2。 3．肺癌合并VTE临床危险因素logistic回归分析：肿瘤分期是肺癌合并VTE发生的独立危险因素(OR值为2.058，95%CI: 1.307～3.238，P＝0.002)。CEA(r＝0.395，P<0.001)和Hb(r＝－0.144，P＝0.001)与肺癌的分期有明显相关性。 4．D-二聚体水平检测对VTE诊断的ROC曲线分析(图1)：D-二聚体对肺癌发生VTE有较好的预测价值，以335 ng/ml为临界值时，诊断VTE的敏感度80.5%、特异度64.0%，曲线下面积为0.825(95%CI: 0.751～0.900, P<0.001)。 图1 D-二聚体水平对VTE诊断的ROC曲线 讨 论 本研究显示肺癌的分期和VTE有明显的相关性，并且是肺癌发生VTE唯一的危险因素，Demirci的研究表明Ⅰ、Ⅱ期患者VTE发生率为12.5%，而Ⅲ、Ⅳ期患者则高达87.5%。肺栓塞是VTE中较重的临床类型，大面积肺栓塞可以导致患者猝死，Sun等发现Ⅳ期肺癌患者肺栓塞的发生率(3.3%)明显高于Ⅰ～Ⅲ期患者(1.6%)，尽管病例数较少，本研究同样发现Ⅳ期肺癌中肺栓塞发生的比例8例明显高于Ⅰ～Ⅲ期患者(4例)。 在单因素分析中发现，Hb、CEA与VTE发生有很好的相关性，但进一步的多因素分析发现，Hb和CEA与肺癌的分期密切相关，肺癌分期越晚，Hb越低、CEA越高，因此经多因素统计后，仅显示肺癌分期是VTE的高危因素。Khorana等进行logistic回归分析发现Hb<100 g/L是癌症患者并发VTE的高危因素(β＝0.89，OR 2.4, 95%CI 1.4～4.2)，而李娜和王燕对肺癌患者并发PE的危险因素的研究结果也与此相同(Hb<100g/L，OR 5.50，95%CI 1.67～18.08，P＝0.01)。研究结果表明CEA对于肺腺癌是很好的肿瘤标志物，而其水平高低对非小细胞肺癌患者的复发、死亡有很好的预示作用。CEA水平升高往往预示非小细胞肺癌的组织学类型、肿瘤进展及处于晚期。而以上因素在以往研究结果看来均可以增加肺癌患者出现VTE的风险。Zhang等发现CEA水平与肺栓塞发生呈线性相关，而其预测及诊断的ROC曲线下面积仅为0.68(95%CI: 0.59～0.76，P<0.001)。 文献报道肺癌的病理类型与VTE发生率有相关性。Blom等通过对537例非小细胞肺癌患者的研究发现，腺癌患者发生VTE的风险为鳞癌患者的3倍。Chew等的研究也同样发现腺癌患者发生VTE的风险高于鳞癌患者(HR＝1.9，95%CI: 1.7～2.1)。然而本研究结果显示肺癌的病理类型与VTE无关，但出现此种与既往研究结果不同的原因，不除外与本研究中病例数较少有关。 本研究显示VTE的发生与患者年龄和性别无关。之前美国一项回顾性研究发现男性肺癌患者合并VTE几率较女性高(RR值为1.75, 95%CI: 1.03～2.94)。这与本文结果不一致，有可能与人种不同有关，因为在此研究中同时发现亚裔美国人的肺癌患者VTE的发病率明显低于白种人。Lin等一项回顾性病例对照试验发现，年龄越大，VTE发生率越高，但Tagalakis等的研究发现45岁以下肺癌患者的VTE发病率最高，并且随着年龄增大发病率降低。所以性别、年龄是否为我国肺癌患者合并VTE的危险因素仍有待进一步大数据研究。 D-二聚体是交联纤维蛋白特异的降解产物。由于D-二聚体敏感度高而特异度低，因而具有高阴性预测价值，在临床上，D-二聚体正常则可排除VTE诊断。然而对于癌症患者，由于其凝血系统异常，Lee等对可疑患有DVT的癌症及非癌症患者用同一种方法测定D-二聚体，后经彩超等手段明确诊断DVT，发现D-二聚体检测对于癌症及非癌症患者敏感性相似(86.4%，95%CI: 75.0%～94.0%；82.6%，95%CI: 75.2%～88.5%)，但其特异性在癌症患者中较低(48.4%，95%CI: 35.5%～61.4%；82.2%，95%CI: 79.4%～84.8%)，而其阴性预测价值也较低(78.9%，95%CI: 62.7%～90.4%；96.5%，95%CI: 94.9%～97.8%)。因此D-二聚体不能简单的用于对癌症患者排除VTE的诊断，而且D-二聚体升高往往预示患者预后不良。本研究对比了肺癌合并VTE D-二聚体在肺癌患者中预测VTE的界值，结果显示曲线下面积为0.825，对VET仍有较高的预测价值，当以335 ng/ml为临界值时，诊断VTE的敏感度为80.5%、特异度为64.0%，明显低于临床经常使用的阳性界值500 ng/ml，表明肿瘤患者往往在较低D-二聚体水平时已处于VTE高危状态。 在本研究中，PLT、WBC、ALT、FIB、APTT、PT-INR与肺癌患者发生VTE无关。有前瞻性研究曾表明，白细胞数>11×109/L也会增加VTE风险，然而其机制尚未阐明。而后有学者对PLT、WBC、Hb等研究后发现，在癌症患者中仅PLT与VTE有关。化疗前血小板数升高会增加VTE发生风险。在开始化疗后的2.5个月后，化疗前血小板数>350×109/L的癌症患者有4%发生VTE，而血小板数<200×109/L的患者仅有1.25%发生VTE。这似乎表明对于化疗患者，监测PLT变化有一定意义。纤维蛋白原(FIB)曾被认为与VTE有关，然而，后续报道发现编码纤维蛋白原β链的基因多态性是导致血浆纤维蛋白原水平差异的原因，与VTE无关。APTT、PT-INR与肺癌患者发生VTE无关，首先考虑这两项指标不能代替凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片段F1＋2预测VTE发生的意义；其次，鉴于本研究样本量偏小，APTT、PT-INR与VTE的相关性有待以后进一步研究结果确认。  本研究发现肺癌分期是VTE唯一的危险因素，肺癌晚期患者发生VTE的风险较高，在无抗凝禁忌的情况下可考虑预防VTE治疗。但由于本研究为回顾性研究，且主要针对有症状的VTE患者，样本量偏小，研究结果可能存在一定的偏倚，不能排除其他可能导致VTE的危险因素。
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