癫痫的诊断及药物治疗

导读

癫痫即俗话所称的'羊角风'或'抽风'，是神经系统最常见疾病之一，是神经系统疾病中仅次于脑血管疾病的第二大疾病。统计资料显示我国癫痫的患病率约7.2‰，据此估算目前我国约有900万左右的癫痫患者，同时每年新增加癫痫患者约40 万[1]。在这众多的患者中，真正能得到规范诊治而痊愈的只占较少部分，癫痫的临床诊断最重要的仍然是依据来自患者及可靠目击者所提供的详细病史，再辅以脑电图上出现棘波、尖波、棘-慢复合波等痫性异常即可确诊。但由于某些患者于夜眠时发作，或无可靠的目击者提供病史，同时常规脑电图的痫性波出现率仅30%~40%，因此给癫痫的诊断带来了困难。随着科学技术的发展，出现了许多提高脑电图阳性率查出癫痫的病因、明确痫性病灶的部位等先进手段。

1 先进手段

1.1 脑电图提高脑电图的阳性率，应用动态脑电图可24h 连续记录，比常规脑电图记录时间延长了72倍以上，特别是在自然条件下，又有睡眠时的记录，所以更易获得癫痫波。近年出现的视频脑电图更提供了患者临床发作的图像和同步的脑电图异常放电的资料，对明确癫痫发作起更大作用，并可得到发作类型的记录，对选用抗癫痫药有很大帮助。

1.2 单光子发射断层扫描(SPECT) 脑实质对放射性核素的高摄取，故可发现高血流灌注而引起放射性核素的浓集，在发作期定位率可高达97%，其对海马硬化的敏感性为70%，颞叶外癫痫的敏感性为60%，但SPECT 所显示的病灶远远超过癫痫源区的范围。

1.3 正电子发射断层扫描(PET) 把含有核素的化学物质作示踪剂，根据脑组织对放射性核素的摄取量不同来测定其代谢率，从而显示异常的脑组织。一般发作时呈高代谢，发作间期呈低代谢，其分辨率高于SPECT，对颞叶癫痫敏感性高，特别对海马硬化敏感性可高达100%。但发作间期的低代谢范围往往超过脑电图病灶和病理学检查范围。

1.4 磁共振波谱检查法(magnetic resonancespectroscopy，MRS) 是一种新型功能影像学方法，其原理是不同药物在不同磁场强度下各有独特的核磁共振现象。MRS 不需要给予放射性核素，但需用特定的药物，通过质子像来分辨不同脑区能量代谢的变化。特别对颞叶癫痫由海马硬化引起的双侧不对称很容易检出。可发现神经元功能障碍，显示胶质瘢痕及慢性神经元损害。

1.5 脑磁图(magnetoencephalography，MEG) 脑电周围存在着电磁场，对这种生物磁场加以记录就是MEG。它是利用超导量子干涉仪来进行测定的， 能检查颅内三维的正常和病理的电流， 且比EEG 更敏感，特别对皮质下活动的观察，可提供关于癫痫灶中电流的位置、深度和方向等精确的空间信息。MEG对癫痫灶的定位比PET 更精确，且能分辨原发灶和继发灶。

1.6 磁共振功能成像(functional magnetic resonance imaging ,fMRI)fMRI 是应用血氧水平依赖对比(blood oxygenation level dependent,BOLD)的扫描方法进行脑功能的磁共振成像，因此对于人体完全没有辐射及损伤，成像速度快，分辨率高，目前广泛地应用于脑神经机制研究领域。由于fMRI 的工作模式不同于大量应用于临床疾病诊断的结构磁共振成像，fMRI 需要涉及不同脑区的任务设计、数据采集与分析等较大量数据后处理技术，在临床应用上受到了一定的限制。从近年对fMRI 的研究与开展来看，功能成像与临床医学的结合是一项极具前景的工作，尤其对于神经外科的手术指导具有重要的意义。

上述诊断技术的进步，使癫痫灶定位更为精确，从而使外科手术能更加准确、完整地切除病灶，也为立体定向放射治疗(γ-刀)提供精确的靶点，使创伤减低至最低度，这也是近年来癫痫外科得以迅猛发展的重要基础。

癫痫的治疗主要是控制发作，而药物是最重要的手段。合理的治疗可使超过80%的癫痫发作得到有效控制。

2 抗癫痫药物

2.1一线抗癫痫药(AED)

2.1.1 卡马西平(CBZ) 对部分性发作(特别是复杂部分性发作)很有效，因为它对边缘系统的癫痫放电有选择性作用。CBZ 是一种比较安全的AED， 缓慢加量可避免胃肠道反应。应警惕CBZ 所引起的肝、血液毒性反应及剥脱性皮炎。CBZ 会加重失神、肌阵挛和失张力发作等。CBZ 可在血药浓度监测下调整剂量。

2.1.2 丙戊酸(VPA) 它有多重作用机制，故是一种广谱AED，对原发性全面发作最有效，也可用于部分性发作。其毒性反应为肝毒性、脱发、震颤及体重增加。可致胎儿神经管缺损。它已有注射剂可用于不能口服及癫痫持续状态的患者。

2.1.3 苯妥英(PHT) 能有效地治疗全身强直-阵挛性(GTCS)及部分性发作，其t1/2较长，1～2 次/d服用，利于依从。初用时可给负荷量而能迅速达有效水平。其注射剂可有效用于治疗癫痫持续状态。PHT为饱和代谢药物故加量宜小，最好在血药浓度监测下应用。它有影响容貌的副反应(如牙龈增生、多毛、皮肤变粗等)而不利于青少年及女性应用。

2.1.4 苯巴比妥(PB) 对部分性及全身强直-阵挛性发作均有效。其t1/2长故可日服1～2 次。它有剂量依赖性副反应如嗜睡、认知功能影响等限制了其应用，在儿童可引起动作增多。价廉是其最大优点。

2.1.5苯二氮卓类常用的有地西泮、氯硝西泮、罗拉西泮、硝基西泮及氯巴占，前3 种主要用于癫痫持续状态；这类药还用于失神发作、肌阵挛发作及GTCS 的辅助药物。主要缺点是有镇静作用及耐药性。

2.2 抗癫痫新药当前比较成熟的新AED 其优点在于口服吸收快，生物利用度高，体内不代谢，血浆蛋白结合率低，无肝酶诱导或抑制作用，t1/2长可日服1～2 次，相互作用少，经肾排泄，为线性动力学。国际上已经美国FDA批准的有下列几种。

2.2.1 托吡酯(topiramate，妥泰，topamax，TPM) 有三重作用机制：阻滞电压依赖性钠离子通道；在GABAA 受体上增强GABA 活性；阻滞海人草酸/AMPA 型谷氨酸受体。主要用于顽固性部分性发作及继发性GTCS、Lennox-Gastau 综合征和婴儿痉挛等。作添加治疗，也可单药治疗。口服吸收快而完全，生物利用度95%，蛋白结合率15%，t1/22～30h， 故可日服2 次。大部分以原药从肾中排出。初始剂量为每晚25mg， 以后每周加25mg， 平均维持量200mg/d 儿童初量为1～3mg/(kg·d)，以后每1～2 周增加1～3mg/(kg·d)，有效量为5～9mg/(kg·d)。相互作用方面酶诱导药PHT、CBZ 及苯巴比妥(PB)可减低TPM 水平。毒副反应有头晕、感觉异常、嗜睡、找词困难、思维异常、抑郁、胃肠道反应等，少数人见体重减轻、无汗和肾结石[3]。TPM 已在我国上市。

2.2.2拉莫三嗪(lamotrigine，利必通)作用机制是抑制神经元膜的电压依赖性钠通道及拮抗谷氨酸受体。口服吸收快而完全，生物利用度为98%， 约55%与血浆蛋白结合。t1/225～30h， 当同用酶诱导剂如CBZ、PHT或PB时t1/2 减少一半，而与VPA同用时则增加1倍。对部分性发作及继发性GTCS 有效，对原发性GTCS、不典型失神发作、强直性发作、肌阵挛性发作及Lennox-Gastaut 综合征也有效。单药治疗初始量为25mg/d， 与VPA合用则以25mg 隔日1 次开始，第3～4 w, 25mg/d，以后每1～2 w 加50～100mg/d，直至最大量300～500mg/d；如与PHT 和CBZ 合用则从50mg/d 开始，逐步加量至需要的维持量。儿童以2mg/(kg·d)开始，第3～4 w增加为5mg/(kg·d)，第5周起每周增加2.5mg/(kg·d)，最大量不超过15mg/(kg·d)。VPA可抑制LTG 的代谢， 使其t1/2 成倍增加，CBZ 及PHT 则减少LTG 的t1/2 约50%。常见不良反应有头昏、嗜睡、头痛、共济失调和复视等。少数可见变态反应性皮疹，缓慢加量可避免之。LTG在我国已上市。

2.2.3加巴喷丁(gabapentim，neuroutin，GBP)作用机制不明，可能和大脑皮质及海马所特有的新结合位点有高度亲和力，或可能在神经元过度放电时GBP可促使GABA 释放。口服吸收快，在肝中不被代谢，也不诱导肝酶，不和血浆蛋白结合。t1/2 为6～7h，故需日服3 次，80%以原形经肾排出。对顽固性复杂部分性及继发性GTCS 特别有效。初始量第1 d 300mg晚服1 次，第2 d 2 次，第3 d 3 次，第4 d 400mg3 次/d，然后每次加300mg直到1800mg/d，最大可达4800mg/d。一般无相互作用，故适用于老年患者。副反应少，仅见嗜睡、头昏、复视、共济失调、眼球震颤和恶心呕吐等。

2.2.4噻加宾(tiagabine，gabitril) 作用机制为抑制神经胶质细胞及神经元对GABA 的重摄取，从而增高突触裂部位GABA 浓度。对复杂部分性发作有效。口服吸收好，生物利用度95%，蛋白结合率96%，在肝中代谢，t1/25～8h，不影响肝酶，但酶诱导药可加快其代谢而缩短t1/2 为3h。初始剂量为2mg, 3次/d，每周增量4～8mg/d，最大中间量为10mg,3 次/d。副反应有震颤、抑郁、头痛和嗜睡等。

2.2.5 奥卡西平(oxcarbazepine，trileptal，OXC)为CBZ 的10-酮基衍化物，无肝酶自身诱导作用。作用机制和适应证同CBZ。口服吸收完全，生物利用度为96%，t1/2 为1～2h。初量为300mg 晚服1 次，以后增至2 次/d，再后加300mg/d，平均剂量为600～1200mg/d。药物相互作用少见，罕见发生皮疹，主要副反应是因其有抗利尿激素效应导致低钠血症所引起。

2.2.6 左乙拉西坦(levefiracetam，kappra) 作用机制不同于传统的AED，作用于SVA2 蛋白，可选择性阻止超同步及发作活动的传播。可用于顽固性部分性发作。口服吸收快，生物利用度达100%，不和血浆蛋白结合，t1/2 为4～8h， 它不被细胞色素P450 所代谢， 无代谢产物，66%以不变形式经肾排出。为线性药动学。治疗之初即可用500mg，2 次/d 的有效剂量，2 w 后根据病情加量， 最大剂量为3000mg/d；儿童用量13～30mg/kg。药物相互作用少。常见的毒副反应为嗜睡、乏力和头昏等，与剂量有关，未见特异质反应报道[4]。

2.2.7 唑尼沙胺(zonisamide，zonegran，ZNS)作用机制为阻滞钠通道及T型钙通道。对部分性及GTCS 有明显疗效，也可治疗继发性GTCS、失张力性、不典型失神及肌阵挛发作。口服吸收好，生物利用度高，单药治疗时t1/2 为60h，血浆蛋白结合40%，其代谢产物无生物活性。初始量为100mg/d，以后每周加100mg，直到400mg/d，分2 次服，最大可达800mg/d。常见的副反应有头昏、纳差，乏力、头痛、恶心、复视、共济失调、模糊、健忘、不安和失眠等。有发生肾结石的报告。新的AED对高达50%的难治性癫痫有效，它们的新颖性和诱人的药代动力学吸引人们寄予厚望。随着新技术和新的治疗方法的小断出现和进步成熟，在不久的将来会有更多的癫痫患者免受发作之苦。

来源：医学信息2012年 12月第25卷第8 期 Medical Information. Dec. 2012. Vol. 25. No. 8