蒋晨阳：Brugada综合征的昨天，今天和明天

曹娥江 2016-11-29

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Brugada综合征是由西班牙学者Brugada兄弟在1992年首先报道。Brugada综合征，又名猝死综合征，因其易诱发室速／室颤导致猝死。Brugada综合征猝死占无结构性心脏病猝死病例的5％～40％，是40岁以下青年人死亡的重要原因。早期调查患病率为5/1000～20/10000，以亚洲人群发病率最高。

一、诊断标准

Brugada综合征患者心电图表现为右胸导联（V₁～V₃，上移1～2个肋间可更敏感）特异性的ST段抬高≥2 mm（0.2 mV），通常分为3型（图1）。

Brugada综合征的诊断目前仍存争议，最新专家共识推荐，只要心电图发现1型Brugada样波（包括自发及发热诱发）即可诊断为Brugada综合征。药物诱发1型Brugada波或其他类型Brugada波，需至少合并下列临床情况之一：室颤或多形性室速，晕厥或夜间濒死样呼吸困难，心脏电生理检查阳性，家族成员年轻猝死或心电图存在1型Brugada波。这一推荐目的在于提高对高危人群的识别，但同时可能带来不必要的诊治，并增加患者经济和精神上的负担。

二、治疗策略

Brugada综合征的治疗极具挑战，奎尼丁是减少Brugada综合征患者恶性心律失常发作的有效药物，但国内目前无法获得此药，其他如异丙肾上腺素，磷酸二酯酶抑制剂等治疗药物尚未得到公认。埋藏式自动除颤仪（Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD）虽可有效终止室速／颤的发作，但对Brugada综合征基础疾病并无治疗作用。越来越多的文献资料支持导管消融术是减少Brugada综合征患者室速／颤发作的有效手段。

三、Brugada综合征发病机制

Brugada综合征被认为是一种遗传性离子通道疾病，目前也发现了编码钠通道、钾通道、钙通道等多种离子通道基因的变异，但尚无完整理论可从基因突变上解释Brugada综合征发病机制。

细胞层面对Brugada综合征的发病机制的解释目前主要有两种观点。一种观点认为Brugada综合征是早期复极综合征的一种，复极时心内膜与心外膜的电压差增加是Brugada综合征患者心电图J点及ST段抬高的原因，而复极过程中造成的2相折返，是造成Brugada综合征患者室速／颤发作的原因，这一观点主要基于基础电生理学家的动物研究。另一种观点是认为是局部除极异常导致了Brugada综合征患者心电图的改变，尤其是右室流出道的缓慢除极造成了右室流出道和右室的除极不均质化进而诱导了室速／颤的发作，这种观点主要基于临床心电生理医生的一系列临床研究。

四、Brugada综合征的基质

早在2003年，法国Haissaguerre教授尝试对Brugada综合征患者诱发室速的室早进行消融，发现了右室流出道（RVOT）可能是Brugada综合征室速／颤发作的基质所在。中国医学科学院阜外医院的姚焰教授曾对Brugada综合征患者行心内膜标测，发现右室流出道存在较晚激动区域，对其进行消融改良后可使患者心电图恢复正常并能有效抑制Brugada综合征患者恶性心律失常的发作。2011年，美国Nademanee教授在Circulation杂志上发表论文提出右室流出道心外膜是Brugada综合征的基质所在，在右室流出道心外膜面可发现大量低电压、异常碎裂及晚电位等异常电位信号区域，对这些异常电位区域进行消融可使Brugada综合征患者心电图恢复正常，更为重要的是术后随访期间，这些患者无室速／颤事件发作。结合术中电生理标测结果，Nademanee教授提出右室流出道心外膜区域除极异常是Brugada综合征发病机制。Nademanee教授随后对Brugada综合征患者右室流出道心外膜进行活检后发现，右室流出道心外膜面存在明显间质纤维化病灶，其缝隙蛋白表达明显减少，这是造成Brugada综合征患者心电图改变并诱发室速／颤的机制所在。

我们中心也较早开展了对Brugada综合征患者的一系列研究，积累了一定的经验。研究显示，Brugada综合征可能并非单一机制可解释，除极和复极两个过程可能都有涉及，还包括未知的机制也可能参与其中。

在临床电生理检查中，我们发现Brugada综合征患者右室流出道心外膜存在明显缓慢传导区域，呈长时程低频率表现，但此缓慢传导信号亦可见于电压正常区域，且在注射普鲁卡因酰胺后此缓慢传导更加明显。这些发现均提示Brugada综合征患者的缓慢传导倾向于功能性，与纤维化或心肌梗死后疤痕性的“固定”及“延迟激动”造成的缓慢传导不同，如图2所示。

普鲁卡因酰胺可加剧局部电位的缓慢传导，说明局部的除极延迟参与其中，而从双极及单极电图来看，局部的缓慢传导电位可延伸至T波，提示复极过程也可能有所涉及。Brugada综合征患者在右室流出道心内膜面并未发现明显异常电位，所以心外膜缓慢传导导致了心内／外膜激动的跨壁时间差。我们分析了右室流出道心内／外膜最晚激动的跨壁时间差与Brugada综合征患者心电图表现，与低电压的“纤维化”区面积相比，跨壁最晚激动时间差与Brugada综合征患者心电图J点及ST段抬高与存在更好的相关性——跨壁时间差越大，心电图J点及ST段抬高越明显，如图3所示。

在Brugada综合征患者消融过程中，我们还发现放电消融过程中可加剧一部分患者心电图J点及ST段的抬高，随着放电终止，心电图J点及ST段恢复至基线水平。鉴于发热和经典Na⁺通道阻断剂均可诱发1型Brugada样波，我们推测消融时致使局部温度升高，激活了变异的钠离子通道，致使Na⁺内向电流减少，最终导致一过性K⁺外向电流增加，从而加剧了Brugada综合征患者心电图J点及ST段的抬高。冠脉造影证实消融区域并没有重要冠脉分支，从而排除了消融时冠脉损伤可能。这一发现支持内外离子电流的不匹配导致了Brugada综合征患者心电图J点及ST段的抬高的观点。有文献报道SCN5A基因阳性的患者对温度更为敏感，我们观察到的消融过程中心电图J点及ST段抬高加剧的患者中有1例SCN5A基因阳性，但由于SCN5A基因阳性率较低，我们只对部分患者进行了基因检测。

虽然有关对Brugada综合征的发病机制存在诸多争议，但现有研究均将Brugada综合征的基质所在指向了右室流出道，尤其是心外膜面。越来越多的数据显示右室流出道心外膜面消融改良可有效抑制Brugada综合征患者室速／颤的发作。Nademanee教授认为导管消融改良心外膜基质可治愈Brugada综合征患者从而不再需要植入ICD，相应的国际多中心的研究正在进行中。我们的数据显示心外膜导管消融后，常规心电图虽仍保持正常，但仍有1/3的患者会有恶性室性心律失常复发，因为消融术后室速／颤的复发往往是致命性的，所以ICD植入仍是必不可少的，如图4所示。

导管消融术中仍缺乏明确消融终点，局部异常电位消失，体表心电图正常化，电生理刺激不能诱发室速／颤等终点仍缺乏统一标准。

国外研究显示，经典Na⁺通道阻断剂可加剧Brugada综合征患者心电图J点及ST段抬高，同时心电生理标测提示右室流出道心外膜面异常电位区域面积会明显扩大，说明Brugada综合征患者存在隐匿性基质可能，而药物激发后扩大消融面积有可能彻底消除Brugada综合征致心律失常基质，但国内因缺乏经典的可激发Brugada波的药物，难以进行强化消融，我们尝试使用普罗帕酮行激发试验，结果并不满意。在我们复发的病例中，常规随访心电图仍保持正常，但上移肋间右胸导联仍可发现残余Brugada波，提示我们常规第四肋间心电图敏感性可能不够，上移肋间心电图检查能覆盖更广泛范围，可有助于发现更广致心律失常基质范围。

五、危险分层

随着对Brugada综合征认识的加深，超过60％的新诊断的Brugada综合征患者是无症状的，这些患者进展出现症状的年发生率仅为0.5％，但首发症状往往为心脏骤停或心原性猝死，针对无症状患者的危险分层至关重要。目前文献报道，体表心电图自发1型Brugada波、窦房结功能不全、SCN5A基因阳性、心电图QRS波异常碎裂、心内电生理检查诱发阳性、合并家族史等提示高危人群，但大都为群体性数据，建立适合个体风险预测模型，尤其是有关国人的数据势在必行。

对于合并临床情况的Brugada综合征的患者，ICD仍是目前的治疗基石，室速／颤发作频繁或有意愿的可考虑导管射频消融治疗，从目前的数据来看，右室流出道心外膜消融是有效且有安全保障的。

六、展望

Brugada综合征的发病机制仍需进一步探究，幸运的是现有数据都支持右室流出道心外膜面是其发病基质所在，对此区域消融基质改良可有效改善Brugada综合征患者的预后。正如Nademanee教授的乐观，也许在不久的将来，明天的Brugada综合征就可以像今天的预激综合征一样，通过导管消融可以治愈，彻底颠覆我们现有的认知。

参考文献

[1] Sieira J, Dendramis G, Brugada P. Pathogenesis and management of Brugada syndrome.Nat Rev Cardiol,2016 Sep 15. doi: 10.1038/nrcardio.2016.143. [Epub ahead of print]

[2] Nademanee K, Veerakul G, Chandanamattha P,et al. Prevention of ventricular fibrillation episodes in Brugada syndrome by catheterablation over the anterior right ventricular outflow tract epicardium. Circulation,2011,123(12):1270-1279.

[3] Sunsaneewitayakul B, Yao Y, Thamaree S, et al.Endocardial mapping and catheter ablation for ventricular fibrillation prevention in Brugada syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol,2012,23 Suppl 1:S10-6.

[4] Antzelevitch C, Yan GX, Ackerman MJ,et al.J-Wave syndromes expert consensus conference report: Emerging concepts and gaps in knowledge. Heart Rhythm,2016,13(10):e295-324.

[5] Zhang P, Tung R Zhang Z,et al.Characterization of the epicardial substrate for catheter ablation of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2016,13(11):2151-2158.

医师简介

蒋晨阳
浙江大学医学院附属邵逸夫医院

主任医师、博士生导师

现任浙江大学医学院附属邵逸夫医院心内科副主任，医学院心血管内科教研室副主任。中华医学会心脏起搏与电生理分会青年委员，导管消融学组副组长，中国心房颤动专家工作组成员，中国心律学会青年委员会副主任委员，中华医学会心血管病分会电生理与起搏学组委员，浙江省心电生理与起搏分会委员，浙江省心律学会委员，《中华心律失常杂志》编委。荣获2013 年度中国心律学会心电生理突出贡献奖。近年来承担或参与国家级、省级课题5 项。在New England Journal of Medicine、Heart Rhythm、Circulation AE、J Cardiovasc Electrophyisol、Europace、InternationalJournalof Cardiology、American Journal of Cardiology、PACE、《中华心血管病杂志》、《中华心律失常学杂志》等国内外期刊上发表论文10余篇，主编著作3部。