Brugada综合征作者：单其俊[1]
单位：江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院、南京医科大学附属医院）[1] 1 Brugada综合征 Brugada综合征（BrS）自1992年由Brugada兄弟率先总结报道，是一种遗传性心脏离子通道疾病，其临床特征为：① 心脏结构正常；② 特征性右胸导联（V1-V3）ST段呈下斜型或马鞍型抬高；③ 致命性室性快速性心律失常或心室颤动发作引起反复晕厥和猝死。多数发生于青年男性，常有晕厥或猝死家族史，目前唯一被证明能有效预防Brugada综合征发生猝死的措施是埋藏式心脏转复除颤器( ICD) 。 2 诊断标准 Brugada综合征右胸导联有三种复极图形（图1）：1型为至少有一个右胸导联（V1-V3）ST段穹隆样抬高≥2mm，伴T波倒置；2型为右胸导联ST段马鞍型抬高≥2mm或下斜形ST段抬高≥1mm，T波直立或双向；3型为ST段马鞍型或穹隆样抬高≤1mm。虽然这三种心电图都能出现在Brugada综合征的患者身上，甚至出现在同一患者的不同时间里，但只有1型心电图才能作为诊断依据。
图1 Brugada综合征患者三种不同的心电图（只有1型心电图才能作为诊断依据） Brugada综合征的诊断标准： ① 心电图自发或使用钠离子阻滞剂后有1型改变：至少一个右胸导联（V1-V3）ST段穹隆样抬高≥2mm。 ② 出现下列情况之一： a.室颤； b.可自行终止的多形性室速； c.可被程序刺激诱发的室性心律失常； d.有在45岁前猝死的家族史； e.家族成员有1型心电图改变； f.晕厥或夜间濒死样呼吸； ③ 必须排除可能会导致心电图异常的任何因素。 事实上，心电图有1型改变但没出现任何临床症状，病人还是有猝死可能的。所以所有有1型心电图改变的病人，即使无症状也被认为是高危的。 3 流行病学 由BrS引起的猝死占所有猝死病例的4％～12％ ，至少占心脏解剖结构正常猝死病例的20％。Brugada综合征多数为男性，男：女= 8：1，多数在30～40岁之间发病。在BrS流行地区发病率为万分之五，是除交通事故以外，40岁以下青年男性死亡的首因。因为BrS的ECG呈动态变化且常为隐匿性，因此BrS的人群实际发病率难以统计。 4 Brugada的遗传因素 BrS呈常染色体显性遗传，但有2/3的患者呈散在发病。自1998年首次发现BrS的致病基因，编码心脏钠离子通道α亚单位的SCN5A后，到目前为止已发现已有超过100个其他不同的SCN5A突变位点与BrS有关。体外表达多种突变均显示INa功能缺失，原因是：(1)功能性钠离子通道数量的减少或不表达；(2)动力学改变，如电压和时间依赖性，激活、失活、复活或是进入失活的中间状态或是加速失活，而导致钠离子通道功能改变。虽然近10年来SCN5A是BrS唯一被证实的相关基因，但只有18％到30％的病人被检出有该基因有突变，这提示该BrS还存在着别的致病基因。根据这一假设，最近两年共发现了八个新的致病基因分别是钠通道调节因子GPD1L（甘油-3-磷酸脱氢酶1基因）、编码钙通道的α、β亚单位的CACNA1C和CACNB2b，编码Ito通道的KCNE3基因，编码Ikr通道的KCNH2基因，编码心脏钠离子通道的SCN1b和SCN3b。 5 细胞和离子机制 Brugada综合征心电图异常（Brugada波）机制分为两种学说：（1）右心室除极异常和；（2）右心室复极异常。这两种机制前者占主导地位。近来，通过一个SCN5A突变扩张型心肌病患者离体心脏实验，发现这种异常心电图改变既非除极异常也非复极的异常，“右心室心外膜电流负荷不匹配导致不兴奋或激动延迟”才是心电图异常的原因，但这只是一个特殊的个案。下面主要介绍右心室除极异常及致心律失常的机制。Antzelevitch等提出Brugada综合征的细胞电生理机制可能是由于动作电位2相折返引起的触发活动。在正常情况下，心外膜由短暂的外向电流（Ito）引起动作电位的切迹，而心内膜无此种短暂的外向电流，产生一个跨壁电压梯度引起心电图上的J 波。由于遗传突变引起钠通道电流密度下降，跨壁电压梯度增加，心外膜动作电位的切迹加重，引起ST段抬高。如果心外膜复极先于M细胞和心内膜，则心电图上的T波为正向， ST段呈马鞍型抬高。如果钠电流进一步减少，心外膜动作电位延长超过M细胞和心内膜，切迹加重以致于跨壁电压梯度方向逆转引起下斜型ST段抬高和T波倒置（图2）。心外膜激动的延迟也可能导致T波倒置。在这种情况下虽然有典型的Brugada图形，但并不引起折返。平衡电流的进一步位移导致一些部位心外膜动作电位穹隆丧失，表现为ST段抬高更加明显。心外膜动作电位穹隆丧失而心内膜正常则引起明显跨壁复极离散度的增加，一个室性早搏就可能产生折返性心律失常。心外膜部位动作电位穹隆丧失而其余部位心外膜正常，心外膜之间复极离散度增加。心外膜在动作电位穹隆正常与动作电位穹隆丧失之间的传导通过2相折返机制引起局部再兴奋，这就可能引起联律间期极短的室早，诱发环形折返激动（图3）。
图2 Brugada综合征异常心电图形成机制
图3 Brugada综合征恶性心律失常的形成2相折返机制 Ⅰ类抗心律失常药物显示Brugada综合征心电图异常已有钠通道功能障碍，再用钠通道阻滞剂，容易引起心外膜动作电位穹隆丧失、缓慢传导、右束支阻滞、ST段抬高、自发的室早、室速和室颤。通过动作电位Ⅰ相的末期由内向外的平衡电流移位，钠通道阻滞剂易引起右室心外膜动作电位穹隆丧失，对于Brugada综合征突变钠电流已减少，则进一步减少，加速钠电流的失活。早期电流的提前失活，使右室心外膜Ito无对抗电流，与左室心外膜相比，有较密的Ito。这种较密的Ito将引起跨壁电压梯度，表现为右胸导联ST段抬高。因为Ito起关键的作用，阻断Ito的药物，如奎尼丁已被在动物实验模型中证明能恢复动作电位穹隆和心电的同质性，因此可抑制所有的心律失常。强力钠通道阻滞剂如氟卡尼、阿义吗林和普罗卡因酰胺不但不能阻滞Ito，反而加重或揭示Brugada综合征，而具有阻滞钠通道和Ito作用的药物如奎尼丁则可能产生治疗作用。奎尼丁的抗胆碱能作用也可能有治疗作用。 研究发现Brugada综合征存在自主神经功能失调，主要表现在触突前重摄取去甲肾上腺素增多，触突间去甲肾上腺素浓度下降，而β受体密度不变，导致cAMP浓度下降，钙内流减少触发恶性心律失常。这可以解释用异丙肾上腺素后Brugada综合征患者ST段下降，并能预防室颤风暴；以及由于迷走神经张力增高，夜间晕厥和猝死发作的原因。 6 临床特征 Brugada综合征的患者常表现为无症状。猝死或晕厥可能是Brugada综合征首发表现，约42％的确诊病人一生中常因多形性室速或室颤而导致晕厥或心源性猝死。这一比率很可能被高估了，因为很多隐匿性的患者无法确诊。但另一方面，也无法解释很多猝死发生在年轻人身上。有些患者可能因为其他原因行ECG检查发现Brugada波改变，部分患者因为体温升高而呈典型Brugada综合征改变。 超过20％的患者有室上性心律失常主要是房颤，并伴有心悸和/或头晕。有报道特发性房颤可能部分病人的首发表现。我们还不清楚心房易损与室性心律失常产生是否相关，或者是房性心律失常是否触发室性心动过速/心室颤动（室速/室颤）的发作。报道还称，心房传导减慢和心房静止与BrS相关。其它症状像神经源性晕厥，最近被报道伴随着BrS患者中，但其预后尚未被评估。 室性心律失常和心源性猝死常发生在静息尤其是在晚上或睡觉时。故有人又称Burgada综合征为“夜间猝死综合征”。交感迷走神经平衡周期的变异，激素分泌和其它一些代谢因素的昼夜节律改变可能是主要原因。 关于“获得性Burgada综合征（Aquired Brugada syndrome）”概念，根据上面“右心室除极异常机制”，在心室肌动作电位I相末凡增加外向电流（如Ito,Ik-ATP,Iks &Ikr）或减少内向电流（如Ica-L, 快速INA）的因素如一些药物，均可引起相似于Brugada综合征的ST段抬高，有人将此种现象描述为“获得性Burgada综合征”，其与“获得性长QT综合征”形式相似。具体有见BrugadaDrugs.org网站。 7 性别差异 尽管疾病的基因遗传模式是一样的，但临床表现男女比为8：1～10：1。性别相关的差异可能和性别相关离子内在电流的分布和性激素的影响有关。 8 心电图和调节因素 只有1型心电图才能作为BrS的确诊依据，但仍有很多特殊的情况可引起相似的心电图改变（表1）。 表1 可能会导致有Brugada综合征样心电图改变的情况 体温升高可能是一些Brugada综合征重要的调节因素。一些SCN5A突变的Brugada综合征患者，体温升高可加速钠通道的失活。发热状态可揭示一些Brugada综合征患者，或诱发致命性心律失常。对于儿童体温调节作用可能更大，“高热惊厥”可能儿童Brugada综合征的首发表现。 近些年来，大量的研究试图发现新的心电图特征和可能的预后意义。Pitzalis等发现BrS病人的右胸导联（而非左胸导联）QT间期（QTc）延长，特别是在使用钠离子阻滞剂后。这部分病人的预后也很差，特别是当V2的QTc≥460ms时。aVR征（被定义为aVR导联R波≥3mm或R/q≥0.75）常伴有室性心律失常的增加（图4-A）。研究认为R波提示增加心室传导延迟和电异质性。T波电交替是复极离散度的一个指标，也能在使用钠离子阻滞剂后的BrS的患者身上发现，在随访中有更高的室颤风险（图4-B）。另外最近有报道约11％的患者在下壁和侧壁导联有早期复极，出现晕厥或猝死的几率较大（图4-C）。有报道Brugada综合征患者晚电位阳性率较高，另有报道碎裂QRS波（Fragmented QRS）是Brugada综合征的高危因素。 传导系统异常有时也能在BrS的患者身上发现。实际上，钠离子电流的减少可以导致散发或家族性的BrS和传导系统异常同时出现。SCN5A突变基因检测阳性患者的PQ间期、QRS或HV间期比该基因检测阴性的患者要长。最近的研究发现有症状的BrS患者的QRS要比无症状患者的长。女性患者比男性患者更容易有传导异常。实际上女性在使用钠离子阻滞剂以后会导致PR间期和QRS的延长。实验发现，母犬心室肌表达的Ito比公犬更低。这就更好解释了为何女性更容易有传导系统异常，而男性的ST抬高相对更明显。
图4 A：aVR征；B：使用钠离子阻滞剂后出现T波电交替；C：下壁和侧壁导联出现早期复极 9 诊断工具：药物激发 BrS患者的心电图常随时间动态变化，甚至可以和正常无异。使用钠离子阻滞剂可提高Brugada综合征诊断的敏感性。ESC推荐的药物为阿义吗林(Ajmaline 1 mg/kg ， 10 mg/min) 、氟卡尼( flecainide 2mg/kg，最大量150mg，10min内)和普鲁卡因酰胺(Procainamide 10mg/kg ， 100 mg/min)。 药物试验适应证如下： ① 无器质性心脏病猝死生还者；② 无器质性心脏病原因不明晕厥者； ③ 无器质性心脏病多形性室速者；④ 有Brugada综合征、心脏猝死和反复发作不明原因晕厥家族史者；⑤ 无器质性心脏病无症状疑似Brugada综合征心电图改变者(至少一个右胸导联有马鞍型改变或下斜型J点或ST段抬高＜ 2 mm) 。药物试验必须持续监测12导联心电图和血压，准备好除颤器心肺复苏和生命支持系统，保证心电图电极位置正确和静脉通路通畅。药物试验阳性或出现下列情况必须终止试验：① 室性心律失常(包括室早) ；② 明显QRS波增宽(≥30％)。 药物试验阳性标准：① 基础心电图阴性，药物试验如果V1～3导联J波的振幅绝对值＞ 2 mm者，不管有或无右束支阻滞；② 基础心电图呈Ⅱ型和Ⅲ型改变，药物试验后转变成Ⅰ型心电图改变者。③ 由Ⅲ型转变成Ⅱ型则意义不明确。 建议用药后要监测至心电图正常(氟卡尼、普鲁卡因酰胺和阿义吗林的半衰期分别为20 h、3～4 h和数分钟)。在药物试验中可能发生严重的心律失常包括室颤。如出现应立即终止试验，立即电复律转复室速、室颤，异丙肾上腺素(1～3μg/min)治疗可使抬高的ST段恢复正常，并能预防室颤电风暴发生。 Brugada综合征伴有较高的心脏猝死率，临床上提高诊断敏感性，避免漏诊尤为重要，其中最主要的问题是如何揭示不典型的或间歇性异常的病例，基因诊断由于如上所述的限制，临床上尚不能普及应用，多数用于科研。下列方法有助于增加诊断敏感性。① 扩大心电图记录范围: 已有报道证实在标准胸导联(V1～3 ) (第2、3肋间)记录心电图，可提高诊断敏感性。Eckardt等用体表电位标测技术(120导联)对Brugada综合征患者的研究发现不同患者阳性心电图出现的部位和范围不同，标准12导联以外的区域也可出现异常心电图，但该系统特别复杂并需要专用设备不适合临床推广普及应用。作者根据上述研究成果和经验，自行设计的新胸导联系统(42导联)图5所示 ，操作简单，用普通标准12导联心电图机即可完成，成功诊断常规心电图漏诊的Brugada综合征，可供参考。② 利用可获得的激发试验药物: ESC推荐使用的药物，如阿义马林、氟卡尼和普鲁卡因酰胺等，以及日本常用的匹西卡地在中国并非常用，作者报道了静脉应用普罗帕酮激发试验诊断Brugada综合征的经验和体会，可供借鉴。 10 预后和危险分层 危险分层的目的是鉴别出有猝死危险的患者，这是世界范围内研究的共同目的，也是争论的焦点。Brugada等首先发现以猝死表现为首发症状的患者复发猝死的风险很高(69％)，以晕厥及典型BrugadaECG为主要症状患者的复发率为19％。大约8％的心血管事件发生于无症状患者。在无症状患者中，典型Brugada ECG表现者风险最高；若患者ECG改变仅在使用钠通道阻滞剂后出现，其出现心律失常事件的风险很小甚至为零。BrS风险最高的是：(1)男性；(2)可诱发室速/室颤；(3)自发性、特征性ST段抬高。最近研究表明，结合ECG指标有助于危险分层评估。Atarashi等使用S波宽度和ST段抬高程度，而Morita等将ST段抬高结合晚电位及QRS切迹的不同用于危险分层。还有V2导联QRS延长或R—J间期≥90ms、Tp—e间期和Tp-e离散度增加、V2导联QTc＞460 ms、T波电交替特别是使用钠通道阻滞剂后 ，aVR导联R波 等。
11 治疗 11.1 ICD ICD是目前被证实治疗BrS的唯一有效方法。ICD的植入指征见图6。
图6 Brugada患者ICD的植入指征 11.2 药物选择 药物治疗主要通过调节右心室心外膜早期动作电位电流的再平衡来减轻动作电位的切迹形成，修复动作电位平台期。胺碘酮和β受体阻滞剂证明无效。Ic类抗心律失常药物(如氟卡尼、普罗帕酮)和IA类药(如普鲁卡因胺、丙吡胺)为禁忌药物。但特异性IA类药物如奎尼丁和替地沙米因为可以阻滞Ito。而具有潜在治疗作用。目前在美国市场上明显Ito阻滞特性的药物仅有奎尼丁一种，因此它被推荐为治疗BrS的首选药物。研究表明奎尼丁可恢复BrS患者心外膜动作电位的平台期而使sT段恢复正常，以及抑制2相折返和多形性室速的发生。临床报道也提示奎尼丁可使BrS患者抬高的ST段恢复正常。增加L型钙内流的药物，如异丙肾上腺素也可能同样有效。这两种药物(Ito阻滞剂和增强Ica的药物)都可使BrS患者抬高的ST段恢复正常，尤其在儿童中尤为明显。对于发热性疾病，控制体温对于防止Brugada综合征室速室颤风暴有重要的临床意义，同时应避免使用诱发“获得性Burgada综合征”药物。 最新的一种可治疗BrS的药物是磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂cilostazol，它通过增强钙离子内流和减少Ito外流来提高心率，使ST段正常化。一种还在实验中的抗心律失常药物替地沙米，可作为治疗的备选药物之一。其优于奎尼丁的方面是对内向电流抑制较弱。积极研制心脏选择性强且特异性阻滞，药物对BrS治疗是重要的研究方向。非常有意义的是国外实验室报道了我国中草药丹参成分紫草酸二甲酯具有INa缓慢失活的特性，导致动作电位早期内向离子流的增加，在动物模型显示能有效地削弱BrS心律失常的发生基质。 对于BrS的治疗，需要适当的临床试验来评估所有这些药物的疗效以及起搏器在治疗中的可能应用。同时，还需进一步研究评估射频消融和或冷冻手术治疗方法的可行性。 2010-9-14 10:37:13
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