姚焰：Brugada综合征机制与基质消融

漠水llo9ygesv9 2019-07-11

展开全文

　　1992年西班牙学者Brugada兄弟等首次报道了8位具有室颤（VF）史且心电图表现为右束支传导阻滞和右侧胸前导联（V1-V3）ST段抬高的患者。1996年日本学者将其命名为Brugada综合征（Brugada Syndrome, BrS），其主要特征为心脏结构正常，右侧胸前导联（V1-V2）ST段抬高，伴或不伴右束支传导阻滞和室颤所致心源性猝死。男性患病率是女性的8-10倍。后续的研究揭示其为遗传性疾病，呈常染色体显性遗传，基因突变检出率为30%左右。最常见的突变基因是SCN5A基因，迄今为之已经发现18个基因与其有相关性，这些基因主要编码钠离子通道、钾离子通道和钙离子通道。该病分布广泛，以东南亚为中心高发区，东至日本，西至地中海沿岸均可见，其中日本患病率为0.15-0.27%，菲律宾患病率为0.18%，欧洲低于0.017%，北美地区仅为0.005-0.1%。在我国北方地区极为罕见，主要见于江浙地区以及东南沿海一带，考虑到种族渊源，我们怀疑我国西南地区部分少数民族的发病率可能被忽视。该病该病预后较差，心源性猝死平均发病年龄为41±15岁，比例约占总猝死人群的4%，心脏结构正常人群猝死的20%。

基质与机制

　　RVOT区被公认为BrS的病灶，其证据包括：1.将右侧胸前导联上移至第二和第三肋间则Brugada心电图表现更明显，而此区域正好对应RVOT；2.Haïssaguerre等对BrS患者行心内膜标测发现诱发室颤（VF）的室早均起源于RVOT区；3.Morita等通过建立BrS动物模型证实心外膜RVOT区是主要病灶；4. 笔者对BrS患者行心内膜标测发现RVOT区为延迟除极区，且内膜侧消融后75%患者体表心电图正常化，VF明显减少；5. Nademanee等在BrS患者中行心内膜和心外膜标测发现心外膜RVOT区腔内心电图特征为QRS波低电压（<1mV）、增宽（>120ms）以及QRS波之前的碎裂延迟电位。在此区域消融后，大部分病人体表心电图正常化，VT/VF未被诱发且停药后无VT/ VF复发。

　　病理学检查进一步印证了RVOT区存在超微结构改变。Coronel等在BrS患者移植心脏中发现RVOT区间质纤维化引起传导延迟。Nademanee等在有BrS家族史并发生不明原因猝死患者心脏中发现RVOT区心外膜纤维化和缝隙连接蛋白表达降低。心内膜活检发现心内膜RVOT区也存在超微结构改变。通过透射电镜观察发现，与正常组织相比，细胞损伤和死亡包括心肌细胞胞浆变性、线粒体肿胀和空泡化等特殊变化，从外周区（0.5 mV-1.5 mV）逐渐向中心极低电压区（<0.5 mV）增加。综上所述，Brugada综合征患者RVOT和RV游离壁区存在超微结构改变，该位置与电生理标测中的低电压区、延迟和碎裂电位区具有相关性。

导管标测消融

BrS消融策略目前分以下3种：

1．消融触发VF的室早

　　2003年，Haïssaguerre等在反复发作VF的BrS患者中寻找最早激动电位并消融，平均随访17个月，无室性心律失常发生。目前已有5例个案报道应用此种消融策略。然而消融触发VF的室早只是消除了诱发因素，消融位点散在分布，包括RVOT、右室前壁和左室间隔部等，其BrS病变基质仍然存在。

2．心内膜基质改良

　　2007年8月，笔者应邀到泰国对10例植入了ICD的BrS患者进行非接触式心内膜标测和射频消融治疗，其假设是如果证实RVOT存在延迟除极或早复极，则在该区域消融破坏心肌应可使BrS的特征性心电图恢复正常，从而避免室颤发作。我们发现提示BrS心电图J点之后60ms内的ST段抬高乃延迟的除极所致，在此区域行心内膜侧基质改良消融，证实了术前的假设。其结果在2010年会议报告，摘要发表于European Heart Journal。虽然作为世界首个探索而只能在内膜侧进行标测，但非接触式网篮电极的单极标测模式的高度敏感性仍然揭示了2 BrS病灶位于心外膜。

3．心外膜基质改良

　　2011年，Nademanee等报告在在心外膜RVOT区标测到低电压和碎裂的晚电位，并尝试消融，效果良好。2017年，Pappone报道了最大规模的BrS消融队列（N=135）, 中位随访10个月后无VT/ VF发生率为98.5%。心外膜电生理标测到BrS异常电位为心外膜基质改良提供了理论基础，大样本心外膜消融为其提供了临床依据。消融后用阿义马林激发试验检测手术效果仍能看到Brugada样心电图改变，因此推测可能是BrS基质未被完全消除。目前有应用钠离子阻断剂和心外膜温水灌注两种方法来增大BrS基质。另一方面，我们发现部分患者在外膜行高强度片状消融消除延迟电位后，心电图异常依然存在，而此时内膜侧可见延迟电位，需内外膜均消融后方可致心电图恢复正常（见附图）。

　　综上所述，Brugada综合征作为一种遗传性心律失常可以通过导管消融进行基质去除，从而达到根治的效果。多个研究证实BrS的心外膜消融具有很好的安全性和有效性。在2017年AHA/ACC/HRS共同发布的室性心律失常患者管理和心源性猝死预防指南中，射频消融术已经作为一类推荐用于拒绝或禁忌植入ICD以及ICD反复放电的患者。BrS心外膜消融的多中心随机对照临床试验BRAVE研究正在实施，将来有望进一步提高其证据级别，并代替ICD植入。