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阿司匹林一级预防心血管疾病：争议中带来的新思考 2014年5月，美国食品及药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）称现有证据审查显示不支持阿司匹林常规用于心肌梗死和卒中的一级预防，否决了拜耳公司提议修改阿司匹林药物说明书，使其适应证扩大至一级预防的请求。顿时，一石激起千层浪，阿司匹林一级预防心血管疾病究竟是科学用药还是过度治疗？本文着力在现有循证医学证据中寻找答案，为阿司匹林一级预防心血管疾病的临床干预带来新的思考。
阿司匹林作为医药史上的经典传奇之作，历经百年，其适应证也从起初的解热、镇痛、抗炎，到现在广泛应用于抗血小板治疗，虽然疗效确切但也备受争议。 阿司匹林起初是作为消炎镇痛药问世。很早以前，我们老祖宗就发现嚼柳树皮可以退烧和止痛，到了19世纪，欧洲科学家弗雷德里克·热拉尔发现柳树皮的有效成分是水杨酸。1897年，德国化学家菲利克斯·霍夫曼成功将水杨酸乙酰化合成为乙酰水杨酸，在保持了原有药效的基础上减少了胃肠道副作用，他将其用于治疗其父亲的风湿关节炎取得很好的疗效。1899年乙酰水杨酸由德莱塞带入临床，并取名为阿司匹林（aspirin），1900年，德国拜耳药厂投入生产。经过半个世纪到1954年，人们发现阿司匹林可以延长出血时间。随后在1971年获知其有抑制前列腺素合成酶活性的作用。1977年Stroke杂志发表文章首次证实阿司匹林预防脑梗死。阿司匹林先后在心脑血管病一级预防、二级预防及急性期都获得相当多的循证医学证据，得到很多国家指南的推荐。至此，阿司匹林改头换面成为抗血小板药物中的经典，从而拥有更为广泛的适用人群。 近几年，新型抗血小板药物不断涌现，但这些药物的循证医学证据主要集中在心脑血管病的二级预防上，在心血管事件一级预防的指征尚不明确。阿司匹林作为唯一做过大样本队列研究的抗血小板药物证实了显著下降新发心肌梗死，是临床在抗血小板领域一级预防的不二选择。由于阿司匹林同时也增加了消化性出血和出血性卒中的风险，因此备受争议。由于风险/效益比在人群中的不确定性，各国指南和专家意见对于阿司匹林一级预防有着很大的差异。此次，FDA的声明发表之后，阿司匹林在一级预防的地位更加岌岌可危。 2 阿司匹林一级预防是否带来获益？ 迄今为止，阿司匹林一级预防涉及到9项随机对照研究（RCTs），涵盖超过10万参与者，其中6项RCTs：英国医师研究（BDT）、美国医师研究（PHS）、血栓形成预防试验（TPT）、高血压最佳治疗研究（HOT）、一级预防研究（PPP）和妇女健康研究（WHS）[1-6]，结果于2009年被ATT合作组（Anti-Thrombotic Trialists）纳入发表了相关Meta分析（n=95 000），结果显示[7]：服药10年，阿司匹林减少低风险人群（根据Framingham危险分层，未来10年心血管病风险5%）6/1 000例心肌梗死发生。对于中危人群（10年心血管病风险15%）和高危人群（10年心血管病风险25%），阿司匹林分别减少19/1 000例和31/1 000例心肌梗死发生率[8]。但是，出血风险也随之升高，潜在益处几乎被完全抵消。该项Meta分析结论未对阿司匹林一级预防做出肯定，甚至有些专家质疑该研究结果中“阿司匹林应用可以减少中高危人群死亡风险”，原因是ATT合作组将Meta分析置信区间设定为0.88~1.02，该置信区间过宽会导致标准误大，从而带来错误的判读[9]。 另外3项针对阿司匹林一级预防的RCTs分别为日本糖尿病患者阿司匹林一级预防动脉粥样硬化研究（JPAD）、动脉疾病和糖尿病的预防研究（POPADAD）和阿司匹林预防无症状性动脉粥样硬化研究（AAA）[10-12]。这3项RCTs相较于之前6项RCTs最大的区别是入组人群不一样，均纳入没有症状的高风险人群，即糖尿病和/或外周动脉疾病患者。2011年~2012年针对上述3项RCTs又有4项Meta分析先后发表[13-16]，这些Meta分析统一置信区间为0.88~1.00，得到如下结论：阿司匹林使得非血管性因素的全因死亡持续性减少，但没有达到统计学意义。需要补充说明的是：最新的一项系统性综述也证实[17]，伴有无症状外周动脉疾病患者，阿司匹林组和安慰剂组在全因死亡、血管性死亡、心肌梗死和卒中方面差异均无统计学意义。 3 阿司匹林一级预防是否增加风险？ 阿司匹林最常见的不良反应就是出血。ATT合作组Meta分析发现阿司匹林增加每年0.10%胃肠道出血和每年0.07%其他颅外出血[risk ratio: 1.54(95% CI:1.30~1.82), P< 0.000 1]，这些出血事件50%需要输血或直接导致死亡，均属于大出血[7]。高心血管风险人群在服用阿司匹林带来获益的同时，出血风险也是明显升高的。研究证实：相对于安慰剂，阿司匹林导致每1 000例高风险人群22例出血，导致每1 000例低风险人群4例出血[8]。另外一项Meta分析，纳入以安慰剂作为对照的16项涵盖55 462例患者的RCTs，结果显示：给予阿司匹林治疗的出血的相对风险是1.84（P<0.001）[18]。从绝对数字来看，长期服用阿司匹林的每10 000例患者可以预测12例出血性卒中的发生[19]。ATT合作组也曾经报道过抗血小板治疗的患者出血性卒中显著增加22%[20]。当然，也有一些反对的声音。一项系统性回顾分析发现[9]，阿司匹林治疗10年，每10 000例患者规避了40例的致死性缺血事件发生，仅仅增加9例致死性出血事件发生，仍然带来一个整体明显获益。 4 国内外指南对于阿司匹林一级预防的建议 2012年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）指南和美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）指南对于阿司匹林一级预防心血管事件有着不同的结论。根据ESC指南，由于主要出血事件风险增加，不推荐阿司匹林或者氯吡格雷用于无心脑血管病的人群（Ⅲ，B）[21]。而ACCP指南建议低剂量阿司匹林（75mg/d~100mg/d）用于伴有无症状性心血管疾病且年龄≥50岁的人群（Ⅱ，B）[8]，ACCP认为持续服用阿司匹林10年可以稍减少总体死亡，特别对于中高危心血管事件风险人群，推进阿司匹林应用的价值在于大幅度预防心肌梗死带来的获益远远大于消化性出血风险。 而对于糖尿病患者，仅ACCP指南认为伴或不伴有糖尿病的患者服用阿司匹林具有类似的获益，因此并未对糖尿病患者给予更积极的抗血小板治疗。而美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）、美国心脏协会（American Heart Association，AHA）和美国心脏病学院（American College of Cardiology，ACC）建议稍有不同，具体如下[22]：（1）在未来10年心血管疾病风险>10%的糖尿病患者给予阿司匹林一级预防是合理的，特别对于男性>50岁，女性>60岁，合并下列至少1项额外的危险因素：吸烟、高血压、血脂异常、蛋白尿或者早期心血管疾病家族史的人群。值得注意的是：伴有胃肠道出血及消化性溃疡病史、同时服用其他会增加出血风险的药物需谨慎；（2）由于出血风险的存在，不建议低心血管事件风险的糖尿病患者服用阿司匹林；（3）对于以下心血管风险中危的糖尿病患者：年轻患者伴随1项危险因素、老年患者不伴有危险因素或者未来10年心血管风险为5%~10%的患者，可以服用阿司匹林。 2010版中国专家共识指出：阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位目前存在争议，建议所有患者使用阿司匹林前均应仔细权衡获益-出血风险比。建议服用阿司匹林75mg/d~100mg/d作为以下人群的心血管疾病一级预防措施：（1）糖尿病患者40岁以上，或30岁以上伴有1项其他心血管病危险因素，如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿；（2）高血压且血压控制到150/90mmHg以下，同时有下列情况之一者：①年龄＞50岁；②有靶器官损害；③糖尿病；（3）未来10年心脑血管事件危险＞10％的患者；（4）合并下述3项及以上危险因素的患者：①血脂异常；②吸烟；③肥胖；④年龄＞50岁；⑤早发心血管病家族史。30岁以下人群缺乏用阿司匹林进行一级预防的证据，故不推荐使用。80岁以上老人获益增加，但胃肠道出血风险也明显增高，应仔细权衡获益-风险比，并与患者充分沟通后决定是否使用阿司匹林。 从以上指南不难看出，各国指南对阿司匹林在一级预防中的使用均持较为谨慎的态度，普遍支持阿司匹林用于心血管病风险较高人群，换言之阿司匹林一级预防的争议主要集中在人群的选择方面。争议给我们带来的思考重点在两个方面：（1）除了传统的Framingham风险评分来预测获益，是否有新指标对患者的个体化治疗起到关键性指导作用；（2）基线出血风险的评估如何精细化、科学化，以指导我们的治疗。 5 阿司匹林一级预防“度”的把握
冠脉钙化积分（coronary artery calcium，CAC）来进行心血管风险评估崭露头角，之前已有多项研究显示CAC可用于指导他汀类药物治疗[23]，CAC对阿司匹林一级预防是否也可以起到指导作用呢？2014年发表的MESA队列研究采用Agatston积分，纳入了4 229例参与者，基线时均无糖尿病且未服用阿司匹林，平均随访7.6年，结果显示：无论性别，CAC≥100分患者服用阿司匹林进行一级预防有净获益；对于男性，CAC 0分者，无论Framingham评分为多少，服用阿司匹林的风险超过获益；而对于女性，CAC 0分且Framingham评分低的时候，服药的风险大于获益，Framingham评分显示风险增加时，无论CAC如何，服用阿司匹林均有净获益[24]。因此， CAC和Framingham危险分层相结合评估阿司匹林一级预防是否获益可能是未来临床应用的新手段。
在冠心病一级预防中，迅速进展的动脉粥样硬化事件的风险是比较低的，根据基线出血风险决定后续的抗血小板治疗仍然是目前规避出血风险最实用的策略。目前基线评分判断标准尚不统一，正在进行的试验未来可能可以回答这个问题[25]。近期正在进行的4项多中心、随机、双盲试验，均纳入低心血管风险人群（预计冠脉事件比率<1%/人年），比较阿司匹林100mg/d和安慰剂的安全性和有效性，随访时间为4年~7.5年，观察死亡等硬终点事件和出血等不良反应事件发生[26-29]，其研究结果有望填补阿司匹林在一级预防中的证据。 6 小结 从健康个体一级预防，到高危患者一级预防，到心血管病患者二级预防，心血管事件风险是连续性增加的，一级预防和二级预防之间治疗应该是具有连贯性的，换句话说，阿司匹林一级预防理论上是成立的。正如阿司匹林前世今生角色的转变，在争议声中，或许阿司匹林未来暗藏着一个潜力巨大的临床应用前景，随着循证医学证据的完善，适应人群管理的精细化将促使其在一级预防上的路越走越远。 参考文献 [1]Peto R,Gray R,Collins R,et al.Randomised trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors[J].Br Med J：Clin Res Ed,1988,296(6618):313-316. [2]Ridker P M,Cook N R,Lee I M,et al.A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women[J].N Engl J Med,2005,352(13):1293-1304. 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