风湿病相关的骨质疏松症值得关注

1　对风湿病相关OP的认识

几乎所有的风湿病都会影响到肌肉骨骼系统，早期主要表现为骨代谢异常，临床症状并不明显，且常常被疾病本身的临床表现所掩盖，实验室检查以骨转换标志物改变为主。随着病程延长和疾病进展逐渐出现骨流失，晚期表现为全身弥漫性OP及骨折发生，导致患者生活质量严重下降，甚至过早死亡。

目前研究认为RA患者在疾病早期就存在骨代谢异常，逐渐出现包括局部骨侵蚀、关节部位骨丢失和全身弥漫性OP，并且骨折风险也明显增加。约50%以上的RA患者会发生OP，主要发生在中晚期、病程较长或疾病控制不佳的患者，这部分患者骨折风险比普通人高1.5~2.1倍。与普通人群相比，女性RA患者OP发生率增加2倍，而男性患者骨量减少增加2倍。所以，不仅要重视RA已发生OP的诊治，即使在疾病早期阶段也要关注炎症导致的骨流失的防治，更要重视骨折的风险，并积极预防骨折的发生。

AS骨骼受累与RA不同，包括骨侵蚀、新骨形成、韧带骨赘、弥漫性OP和椎体骨折，疾病早期即可发生OP，病程中可以同时出现新骨形成和弥漫性OP，椎体骨折发生率增加。流行病学数据显示AS患者OP发病率为21%~25%。AS病程中同时存在新骨形成和OP，这种似乎矛盾的病理变化确实给临床诊治带来了困难，但是，面对AS疾病早期及病程中骨折率增加这一事实，更有必要提醒临床医生重视AS并发OP的早期防治。

SLE患者低骨量发病率为25%~74%、OP发病率为1.4%~68%，腰椎和股骨颈OP发病率分别为13.4％和6.3%。骨折最常发生于髋／股骨、脊椎、肋骨、脚、踝关节和手臂，发生率6%~12.5%。对于SLE继发OP，以往的认识似乎更偏重于糖皮质激素(GC)的不良反应，近年来发现炎症因素在SLE继发OP的机制中发挥了重要作用。

OP病理过程主要为骨重建过程中骨吸收和骨形成失衡。近年来骨免疫学的研究发现，免疫系统和免疫因素与骨骼受累密切相关，免疫性炎症使骨代谢的动态偶联失衡，这是风湿性疾病骨丢失的重要因素。RA患者发生OP可能与炎症因子[包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-17和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)等]触发破骨细胞分化和骨吸收相关。AS骨质疏松症发病机制与多种因素有关，在疾病不同阶段可能存在不同导致骨流失的机制，目前公认的有骨转换标志物、促炎症因子和急性期反应物。炎症过程和GC治疗是SLE患者骨流失和OP风险增加的主要因素。炎性细胞因子通过减少成骨细胞的成熟和增加破骨细胞的活性参与SLE骨重塑的调控；GC的使用在治疗早期就可以加快骨流失，增加OP及骨折风险。同时大部分SLE患者患有的肾脏疾病也与OP和骨折有关，肾功能不全患者风险性更高。其他免疫炎性疾病的骨丢失也存在类似机制。

2　治疗药物与OP

肾上腺GC因其强大的抑制免疫性炎症作用而广泛应用于风湿免疫病的治疗。GC诱导的OP (GIOP)是其最常见的不良反应之一，此类患者同时也存在发生骨折的高风险性。应用GC治疗6个月以上的患者GIOP发病率约为50%，长期应用GC治疗的患者中约1/3至1/2可能会出现骨折。此外，骨折风险与GC的日常剂量和累积剂量相关，GC是发生骨折的独立危险因素。

GIOP的发病机制是多方面的。GC通过抑制胃肠道钙吸收、减少肾小管钙的重吸收和继发性甲状旁腺功能亢进等间接导致OP。GC可降低生长激素(GH)分泌，可能改变GH／胰岛素样生长因子(IGF)-1轴，抑制IGF-1转录成骨细胞。此外，GC抑制促性腺激素的释放，引起性腺机能减退也可导致OP。早期风湿病临床工作中往往更重视GIOP这个诊断结果及其随后的治疗。目前从多次GIOP指南更新可以看到，随着对GIOP认识的逐步深入，对它的防治也越来越重视，可以理解为在开始应用激素时即开始对骨骼受累(骨流失)进行干预，防治重心明显前移。

免疫抑制剂也经常使用在风湿病的治疗中，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司等。大量研究显示，长期大剂量环磷酰胺、甲氨蝶呤用于肿瘤化疗、长期大剂量环孢素、他克莫司用于器官移植抗排异反应时，可抑制成骨细胞、活化破骨细胞造成骨丢失，导致OP，且呈时间-剂量依赖性。硫唑嘌呤的使用未发现影响骨密度，无骨骼系统不良反应。大量循证医学证据显示，免疫抑制剂通过抑制免疫性炎症，可发挥一定的骨保护作用。然而，环磷酰胺由于其卵巢毒性，可引起女性过早闭经和性腺功能减退，从而间接增加骨丢失的风险不容忽视。

节选自: 董红宇, 伍沪生. 风湿病相关的骨质疏松症值得关注. 中华风湿病学杂志,2015,19( 11 ): 721-723.