2017年版慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略解读

2017年版慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略解读

王蕾¹，杨汀^1,2△，王辰^1,2（1.首都医科大学 呼吸病学系，北京  100069；2.中日友好医院呼吸与危重症医学科，北京 100029）

关键词：慢性阻塞性肺疾病；预防全球策略；解读

 

   慢性阻塞性肺疾病全球倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD）是成立于1988年的机构组织，2001 年起GOLD开始出版慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）诊断、处理和预防全球策略，简称GOLD全球策略，使其成为了指导全球多个地区有关慢阻肺诊疗的依据。GOLD全球策略每年均会更新，分别于2006年、2011年进行了较大修订，自2011年版至2016年版，GOLD全球策略基本沿用原有的框架及中心内容。2017年版GOLD全球策略是近6年来的首次重大修订，框架及内容均有更新，修订内容涉及慢阻肺的定义、病情评估、药物治疗及非药物治疗、并发症管理等诸多方面。

1  慢阻肺定义的修订

    2017版指南将慢阻肺定义重新修订，定义为：慢阻肺是一种可防治的常见疾病，其特征为持续存在的呼吸道症状和气流受限，通常由有害颗粒或气体暴露引起的气道和（或）肺泡异常而导致。新定义去除了“急性加重和合并症”，引入了“呼吸道症状”，强调了慢阻肺对呼吸道症状的影响。

2  慢阻肺诊断的修订

2.1 宿主因素    主要指征中增加了复发性下呼吸道感染，同时在风险因素中增加了宿主因素，例如遗传因素、先天性疾病。家族史中增加了幼年因素，如低出生体重、幼年呼吸道感染。

2.2肺功能   在慢阻肺诊断中，肺功能检查占重要地位，可用于诊断慢阻肺、评估气流受限严重程度及随访评估。2017版指南更新了肺功能检查在慢阻肺管理中的地位，针对肺功能检查进行了详细说明，且着重说明了阈值选择问题。肺功能检查通常需测定用力肺活量（FVC）、1秒用力呼气容积(FEV₁)及FEV₁/ FVC，各项指标值常与基于年龄、身高、性别和种族的参考值进行比较。当吸入支气管扩张剂后FEV1/FVC＜0.70时，认为存在气流受限，有时会用FEV₁/ 慢肺活量（VC）代替FEV₁/ FVC，FEV₁/ VC得出的比值常偏小，尤其在明显气流受限患者中。

    采用FEV₁/FVC固定比率0.7作为诊断慢阻肺的阈值，可导致老年患者的假阳性诊断和青年患者（＜45岁）的假阴性诊断^[1,2]，而使用FEV₁/FVC的正常下限值（LLN）作为阈值则可避免这个问题。然而，LLN值基于正态分布，易将处于最低端的5％健康者归为异常患者，且LLN值高度依赖于基于FEV₁的有效参考方程的选择。可见，对于诊断慢阻肺而言，较难判断FEV₁/FVC固定比率值和LLN值哪一个更有优势，目前无两种标准的对照研究。但使用FEV₁/FVC固定比率值作为诊断标准而导致误诊和过度治疗的风险是有限的，因为肺功能指标只是诊断慢阻肺的其中一个参数，其他参数包括症状及相关风险因素。而诊断方法的简单性和一致性对于临床至关重要，因此，GOLD倾向于使用固定比率值。

    指南明确指出气流受限的可逆程度不用于指导治疗方案的选择，同时不用于慢阻肺和哮喘的鉴别诊断及预测支气管扩张剂或糖皮质激素的长期治疗效果^[3,4]。在患者出现明显症状之前，应用肺功能筛查早期识别慢阻肺并指导治疗，目前没有证据表明这能够改善慢阻肺患者的预后。故GOLD主张积极发现慢阻肺病例（有相关症状及危险因素），但是不推荐应用肺功能仪对没有症状的人群进行筛查。

3  慢阻肺评估的修订

3.1 “ABCD”评估工具    慢阻肺评估的目标在于确定疾病的严重程度，2011版指南提出了“ABCD”评估工具，即综合患者的临床症状、肺功能分级、未来急性加重风险、合并症情况，根据不同的危险分层，将患者分成A、B、C、D四组。该评估方法更好地反映了疾病的复杂性，但仍存在一些局限。2016版指南根据最新的几项大型研究提出了“ABCD”评估工具存在的问题^[5]：不同的症状评估方法（mMRC、CAT)）将影响患者分组情况；不同的人群中，四组患者的比例不同，C组患者的比例始终最少；各组间除用于分组的指标（症状、肺功能、未来急性加重风险、合并症）不同外，一些临床、功能学、影像学及生物学特性亦存在差异；B组患者的合并症及持续性全身炎症反应比例最高；患者的分组与活动耐量相关；A和D组患者相对稳定，而B和C组变异较大；不能很好地预测慢阻肺患者的死亡率或其他重要临床结局；B组与C组患者有相似的死亡率及住院率；D组患者的结局受“肺功能和（或）急性加重史”这两个指标影响，易造成混淆。另外，在个体水平，FEV₁不能很好地反映患者气短、活动受限及健康状况损害的严重程度，在指导个体诊疗方面存在不足。基于此，2017版指南将肺功能测定从ABCD分组依据中分离出来（图1），强调了评估临床症状和急性加重史的重要性。修订的慢阻肺评估方案有精细的流程，根据肺功能检查确定慢阻肺诊断后，根据FEV₁占预计值百分比确定气流受限严重程度（GOLD 1-4），然后根据症状及急性加重史将患者分为A、B、C、D四组。气流受限严重程度、症状、急性加重风险均被用于指导治疗，从而实现患者的个体化治疗。

图1  旧版ABCD评估工具与新版ABCD评估工具比较

3.2 症状评分   2017版指南慢阻肺的症状评分方法指出了明确的阈值，采用圣乔治呼吸问卷（SGRQ），建议将SGRQ评分≥25作为考虑慢阻肺的阈值，而慢性阻塞性肺疾病评估测试（CAT）的等效阈值为10分。对于改良呼吸困难指数（mMRC），等效截点很难确定，因为单纯气促症状的截点不能等同于综合症状评分的截点，SGRQ评分≥25的多数患者，mMRC评分≥1，而mMRC评分＜1的患者，可能有其他呼吸道症状，因此临床上推荐行综合症状评分。指南仍推荐将mMRC评分≥2作为区分呼吸困难程度轻重的阈值，对慢性阻塞性肺疾病临床问（CCQ）及慢性呼吸系统疾病问卷（CRQ）未做特殊说明。

3.3 急性加重风险的生物标记物    新版指南将慢阻肺急性加重期分为轻度（只需短效支气管扩张剂SABDs）、中度（SABDs+抗生素，和（或）口服糖皮质激素）、重度（需住院治疗或急诊就诊）。既往认为慢阻肺急性加重的临床表现变异性大，难以预测，临床上缺乏识别慢阻肺患者急性加重风险的生物标志物。但新版指南明确指出嗜酸性粒细胞计数可作为急性加重风险的生物标记物。两项临床试验的因果分析结果显示，使用LABA（未使用ICS）治疗的患者，嗜酸性粒细胞计数升高可预测急性加重风险^[6,7]。此外，对于伴有嗜酸性粒细胞增高的急性加重期患者，ICS/LABA比单用LABA治疗效果更为显著。其他临床试验报道嗜酸性粒细胞计数与使用ICS预防急性加重的效果密切相关。这些发现表明嗜酸性粒细胞计数可作为预测慢阻肺急性加重风险的生物标志物，同时也可以预测ICS预防急性加重的效果，但高嗜酸性粒细胞患者ICS疗效增加的机制仍不明确。有文献报道显示对于嗜酸性粒细胞占白细胞总数≥2%的慢阻肺患者，ICS/LABA预防急性加重的有效率为29%，而对于嗜酸性粒细胞占白细胞总数＜2%的慢阻肺患者，预防有效率仅为10%^[6]，但嗜酸性粒细胞计数预测ICS疗效的临界值仍有待确定。

4  慢阻肺治疗方案的修订

4.1  电子烟     电子烟是尼古丁替代治疗的一种方法，使用也日益增多，但其戒烟的效果及安全性仍不明确，在广泛推广前仍需可靠的临床数据支持^[8,9]。

4.2 疫苗   新版指南突出了疫苗在慢阻肺预防中的地位。流感疫苗可减少慢阻肺患者疾病加重及死亡的发生率，尤其对老年患者更为有效。新指南推荐在≥65岁的老年慢阻肺患者中应用肺炎球菌疫苗（PCV13和PPSV23），亦可用于伴有严重合并症的年轻患者，但其对于慢阻肺患者的效果仍缺乏明确数据且存在争议。2015年发表于《新英格兰医学杂志》的一项大型临床随机对照试验研究显示，肺炎球菌疫苗PCV13在≥65岁的老年慢阻肺患者中可有效预防疫苗型肺炎链球菌性社区获得性肺炎（疫苗保护效力45.6%）及疫苗型侵袭性肺炎链球菌病（疫苗保护效力75%）^[10]。

4.3   LABA/LAMA联合用药   新版指南确定了LABA/LAMA联合治疗慢阻肺的核心地位，增加了新药福莫特罗/格隆溴铵吸入性气雾剂。LAMA在减少慢阻肺急性加重风险方面优于LABA，与单独用药相比，LABA/LAMA联合用药可明显改善患者肺功能及患者报告结局。最新研究显示，与单独用药及ICS/LABA联合用药相比，LABA/LAMA联合治疗更能降低急性加重的发生率，患者获益更多^[11,12]。

4.4 ICS治疗   新版指南指出常规予以ICS单药治疗，不能改善FEV₁下降程度或降低患者死亡风险，将三种ICS药物（倍氯米松、布地奈德、氟替卡松）全部剔除。与单药治疗相比，ICS/LABA联合用药可改善中-重度慢阻肺患者的肺功能、健康状况及急性加重的风险。LABA/ICS联合用药的基础上加用LAMA，可改善患者的肺功能、患者报告结局以及急性加重风险。而在LABA/LAMA联合治疗的基础上加用ICS，患者并无明显获益。新指南指出，关于撤除ICS对慢阻肺患者肺功能、症状及急性加重的影响目前尚不明确，有待进一步研究。

4.5 吸入管理   新版指南强调了吸入管理的重要性，指出吸入器的正确使用技巧及评估可以改善慢阻肺患者的治疗后转归。一项前瞻性观察性研究显示，在出院慢阻肺患者中，干粉吸入器的正确使用率仅为23%^[13]，而吸入器的不恰当使用与慢阻肺患者症状控制差密切相关，故在考虑目前治疗方案不佳时，需先评估吸入技术是否正确。新版指南建议个体化选择装置、常规评估吸入技术，并加强吸入装置使用的教育与培训。

4.6 非手术经支气管镜肺减容术   2016版指南指出对于存在严重气流受限、不均匀肺气肿、过度充气的慢阻肺患者，经支气管镜肺减容术只能在一定程度上改善肺功能、活动耐力及症状，但术后会出现频繁的急性加重、肺炎、术后咯血，故建议在获得更多的临床数据支持前，经支气管镜肺减容术不应被用于临床试验以外。2017版指南指出对于难治性晚期肺气肿患者，经支气管镜肺减容术能使患者获益，可降低患者呼气末容积，提高活动耐量、健康状况及肺功能。最新研究显示支气管内单向活瓣治疗无叶间侧支通气的肺气肿患者6个月后，患者的FEV₁及6分钟步行距离明显增加，且在不均匀肺气肿患者中更显著^[14]。另一项随机对照临床试验的对象为无叶间侧支通气的均匀肺气肿患者，结果显示支气管内单向活瓣置入可使97%的患者达到肺减容目的，肺容积平均减少1195ml，治疗后6个月，患者的FEV₁、6分钟步行距离及健康状况均有改善^[15]。其他经支气管镜肺减容方法亦有研究，一项前瞻性随机对照试验评价了支气管镜下蒸气热消融术，它可改善患者的肺功能及健康状况，但目前仍未应用于临床^[16]。两项多中心临床试验研究表明镍钛诺线圈置入对于治疗晚期肺气肿亦有效，患者的FEV₁、6分钟步行距离及SGRQ评分均改善^[17,18]。特定经支气管镜肺减容术适宜患者人群的确定仍有待进一步研究。

5   稳定期慢阻肺患者管理方案的修订

5.1 药物治疗   患者症状和未来急性加重风险评估可为慢阻肺稳定期的药物治疗提供参考。既往指南仅推荐初始治疗方案，而新的ABCD分组模式使得慢阻肺的治疗更加个体化，包括药物升级治疗和降级治疗，并能让临床仅通过评估患者症状和急性加重史即可制定初步的治疗方案，无需测定肺功能。新版指南分别对各组慢阻肺患者的药物治疗方案提供了明确的指导。

   A组患者：均需使用支气管扩张剂（短效或者长效），评估疗效后可继续用药、停药或更换其他支气管扩张剂。

   B组患者：初始用药应为长效支气管扩张剂（LAMA或LABA），长效制剂优于短效制剂。目前无证据提示哪类长效制剂作为初始用药更能缓解症状，选药应根据患者对症状缓解程度的感受。若单药治疗不能缓解患者呼吸困难，则推荐LAMA/LABA联合用药。若患者存在严重的呼吸困难，则推荐LAMA/LABA联合作为初始治疗方案。若增加另一种支气管扩张剂并未改善症状，建议降级治疗至单药治疗。B组患者的合并症可能对患者的症状及预后产生影响，这种可能性需进一步研究。

   C组患者：初始治疗推荐长效支气管扩张剂单药治疗，因LAMA在预防急性加重方面优于LABA，故推荐LAMA。若患者存在持续的急性加重，可联合应用LAMA/LABA或LABA/ICS。鉴于ICS可增加患者的肺炎风险，推荐首选LAMA/LABA。            D组患者：首选LAMA/LABA联合治疗。对于既往诊断/目前怀疑为哮喘-慢阻肺重叠综合征的患者或嗜酸性粒细胞增多的患者，建议首选LABA/ICS，但仍存在争议。对于LAMA/LABA联合治疗无法控制急性加重的患者，推荐两条路线：①升级为LABA/LAMA/ICS；②改用LABA/ICS，若LABA/ICS未改善急性加重风险及症状，可加用LAMA。若使用LABA/LAMA/ICS联合治疗后仍有急性加重，可考虑以下选择：①加用罗氟司特：适用于FEV₁%预计值＜50%和慢性支气管炎的患者，尤其是近1年至少有1次因急性加重住院治疗的患者；②加用大环内酯类抗生素：选阿奇霉素（250mg/天，1年）的证据更充足；③停用ICS。在使用LAMA/LABA 的基础上，稳定的D组患者可以安全地撤除ICS。

5.2   介入、手术治疗   新版指南针对不同的晚期慢阻肺患者推荐相应的介入、手术治疗方案。存在巨大肺泡患者，推荐行肺泡切除术；无叶间侧支通气的不均匀肺气肿患者，推荐肺减容手术或经气管镜肺减容术（肺减容线圈，支气管内活瓣）；叶间侧支通气的不均匀肺气肿患者，推荐肺减容手术或肺减容线圈；无叶间侧支通气的均匀肺气肿患者，推荐经气管镜肺减容术（肺减容线圈，支气管内活瓣），部分患者可行肺减容手术；叶间侧支通气的均匀肺气肿患者，推荐肺减容线圈，部分患者可行肺减容手术；对于不能行肺减容术或肺泡切除的患者，可考虑肺移植术。 

6  急性期慢阻肺患者管理方案的修订

6.1  定义部分   2016版指南将慢阻肺急性加重定义为患者出现以呼吸道症状恶化超出日间的正常变异范围为特征的急性事件（呼吸困难、咳嗽、咳痰短期内加重），且往往需要改变治疗方案。新版指南修订慢阻肺急性加重期的定义为：患者呼吸道症状急性恶化，导致额外治疗。

6.2药物治疗   SABA加或不加SAMA被推荐为治疗慢阻肺急性加重的初始用药，建议患者出院前尽快开始长效支气管扩张剂的维持治疗。新版指南继续推荐短程激素治疗，泼尼松40mg /天，共5天，口服和静脉用药等效，但对于低嗜酸性粒细胞患者，全身激素治疗效果可能不佳。新版指南不推荐C反应蛋白作为细菌感染的生物标记物，且推荐抗生素治疗疗程为5～7天，2016版指南推荐抗生素治疗疗程为5～10天。2016版指南指出茶碱类药物可作为治疗慢阻肺急性加重期患者的二线药物，考虑其不良反应，新版指南不推荐使用茶碱类药物。

6.3出院和随访    新版指南细化了出院标准，并详细描述了出院后随访时间及随访评估的具体内容，更利于患者管理。

6.4 预防   新版指南详细列出了预防慢阻肺急性加重的干预措施，包括支气管扩张剂、ICS、罗氟司特、疫苗、大环内酯类药物、黏液溶解剂、戒烟、肺康复及肺减容术等，未提及他汀类药物。新版指南在稳定期慢阻肺抗炎治疗中指出，辛伐他汀不能预防慢阻肺急性加重的发生，但对于有心血管并发症的慢阻肺患者可以降低其急性加重的风险。

7   关于慢阻肺合并症的修订

7.1   心血管合并症    心血管疾病是慢阻肺最常见及最重要的合并症，新版指南详细介绍了心血管合并症的管理策略。2017版指南新添1篇大型队列研究^[19]，结果显示8.8%的慢阻肺患者合并外周血管病，其发病率明显高于非慢阻肺患者组（1.8%）。

7.2剔除、新添合并症   剔除感染性疾病和认知功能障碍，新添阻塞性睡眠呼吸暂停。

7.3共患病   新版指南提出共患病概念，即患者同时存在2种或2种以上慢性疾病，慢阻肺见于大多数共患病患者中。治疗共患病时应确保治疗的简单性，并将多重用药最小化。

8  总结 

   2017年版GOLD全球策略是自2011年以来的首次重大修订，框架及内容均有更新，剔除了附录部分，未对慢性气流受限性疾病（哮喘、慢阻肺、ACOS）的诊断进行阐述，更新的内容较多，主要集中在慢阻肺患者的评估方法及个体化治疗方案方面，对慢阻肺的诊断、处理及预防更具指导意义。2017年版GOLD全球策略也存在一些局限，如对于稳定期患者用药后疗效评估，其疗效观察时间未做说明；关于合并症的增减原因未做说明；单纯提出了共患病的概念，共患病与合并症如何区分，在用药选择上是否有所侧重，未进行详细阐述；未对ACOS章节的剔除进行说明等。可见对于慢阻肺的诊断、处理及预防措施的完善仍任重而道远。

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