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白塞病及大动脉炎下肢缺血的诊疗要点 陈跃鑫，周翔，刘昌伟 中国实用外科杂志 2016 Vol.36(12) : 1274-1277,1281
动脉粥样硬化是下肢缺血最常见原因，但对于缺少心脑血管疾病危险因素的年轻病人，尚应考虑其他少见病因，如血管炎、纤维肌性发育不良、下肢动脉栓塞、主动脉夹层等。系统性血管炎以血管壁炎性反应为主要病理改变，从而导致相应组织器官的供血障碍和组织坏死。血管炎可累及全身各个系统，临床症状复杂，诊断与治疗棘手。下肢缺血可并发于巨细胞动脉炎、大动脉炎、Buerger病、结节性多动脉炎和白塞病等。对于少见病因如白塞病及大动脉炎并发的下肢缺血，值得引起临床医生的重视。
白塞病；大动脉炎；下肢缺血 中图分类号：R6 文献标志码：A 基金项目：国家自然科学基金青年基金项目（No.81300235） 作者单位：中国医学科学院北京协和医学院；北京协和医院血管外科 通信作者：刘昌伟 E-mail:liucw@vip.sina.com 注：陈跃鑫、周翔为共同第一作者 免疫性血管炎是一组因血管壁炎症或坏死导致多系统损害的自身免疫性疾病，可累及大中血管的血管炎如大动脉炎［1］、巨细胞动脉炎、结节性多动脉炎和白塞病，均可出现下肢缺血表现。血管炎并发下肢缺血具有很高的致残、致死率，手术难度大、复发风险高。本文以白塞病及大动脉炎这两种较为常见的免疫性血管炎为例，简要阐述这两种疾病并发下肢缺血的诊疗要点。
1.1 诊断要点 白塞病是以血管炎为基本病理表现的慢性系统性自身免疫性疾病，各国发病率不一，为（0.7~4.2）/100 000。由于在东亚、中东和地中海地区发病率较高，又被称为丝绸之路病，好发于16~40 岁人群，男性发病率略高于女性。临床表现复杂多样，以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及特征性皮肤损害为主要临床特征，全身各系统均可累及。大部分病人预后良好，眼、中枢神经系统及大血管受累者预后不佳。 白塞病的诊断主要基于临床症状，目前仍多采用白塞病国际研究小组（ISG）1990 年制定的诊断标准［2］。有反复口腔溃疡并满足以下4 项中2 项及以上者可诊断本病：（1）反复外阴溃疡。（2）眼炎。（3）皮肤改变。（4）针刺试验阳性。该诊断标准的敏感度65%~85%，特异度90%~99%［3-4］。为提高诊断敏感度，2006 年制订了白塞病国际标准（ICBD）［5］，新的分类标准不再以口腔溃疡作为诊断的必要条件，增加中枢神经系统受累、血管受累在诊断中的地位，采用计分制，≥4 分即可诊断为白塞病。该诊断标准的敏感度为87%~95%，特异度为90%~95%［3-4］。 1.2 白塞病与下肢缺血 白塞病基本病变为血管炎，全身大小血管均可累及，7%~35%白塞病病人合并大中血管病变，称为血管白塞病。以往认为大血管病变出现在疾病的后期病程中，但约有3.5%白塞病病人以血管受累为首诊原因［6］。血管受累男性多见，男性以静脉受累为主，女性以动脉受累为主。根据受累血管类型，静脉受累发生率最高（60%~70%），主要表现为静脉血栓形成。动脉受累并不少见，占白塞病血管病变的30%~40%，且常合并静脉受累。动脉受累者总体预后不佳，病死率高达20%。Fei 等［6］回顾性分析了102 例血管白塞病病人发现，动脉受累占44.6%，主要表现为动脉扩张、动脉闭塞或狭窄，其中2/3 动脉闭塞或狭窄病人并发动脉栓塞。动脉受累的常见部位依次为：主动脉、下肢动脉、肺动脉、冠状动脉、锁骨下动脉。 下肢动脉受累或下肢缺血总体发生率低，约占所有白塞病的1.9%［6］，以扩张性病变为主。一项来自土耳其的研究发现［7］，动脉受累占所有血管性白塞病的51.6%，其中表现为动脉瘤10 例，动脉闭塞6 例（主-髂动脉，股-腘动脉）。宋星慧等［8］分析了102 例血管白塞病，动脉受累主要表现为动脉狭窄，其次为动脉瘤，但无一例出现下肢动脉受累。在误诊病例中下肢动脉病变发生率更高，应引起临床医生的重视。杨超等［9］分析了26 例白塞病血管病变病人，4 例误诊中有3 例以下肢缺血为首诊主诉，病变分别为下肢动脉栓塞、腓动脉假性动脉瘤、主动脉闭塞。 白塞病下肢缺血的发生机制至今尚不十分清楚，可能的机制包括：（1）下肢动脉闭塞或狭窄。白塞病病人处于系统炎症激活和高凝状态，炎症导致内皮功能受损和血小板激活，进而导致动脉内膜增生伴局部血栓形成；此外，自身免疫疾病可能加速动脉粥样硬化的进程［10］，从而间接参与下肢动脉闭塞或狭窄的形成。（2）动脉瘤继发血栓栓塞事件。白塞病动脉瘤具有复发性、多发性的特点，多数为假性动脉瘤，血液瘀滞在瘤体内或形成涡流，导致附壁血栓形成，一旦脱落可导致远端血管的急性栓塞；动脉瘤术后人工移植血管内血栓形成也可导致血栓栓塞事件。（3）主动脉病变继发下肢动脉灌注不足：主动脉是白塞病最常累及的动脉，多表现为主动脉瘤或主动脉夹层，有研究显示，12.9%的急性主动脉夹层病人以下肢缺血为主要临床表现［11］，可能是由于真腔受压，导致远端肢体灌注不良；此外，主动脉狭窄或闭塞在白塞病病人中亦有报道［9］。 1.3 白塞病下肢缺血的治疗要点 白塞病并发下肢缺血的治疗包括药物治疗和外科治疗两部分。药物治疗主要包括：（1）应用糖皮质激素、免疫抑制剂以及生物制剂（如TNF-α单克隆抗体）控制机体炎症活动。这是所有治疗的基石，也是预防血栓形成的关键。（2）抗血小板治疗。目前常用的药物包括阿司匹林、氯吡格雷等。（3）抗凝治疗。抗凝治疗并非白塞病并发下肢缺血的常规治疗。目前尚无充分研究指导累及动脉的白塞病病人如何进行抗凝治疗。笔者认为，对于同时并发静脉血栓和下肢缺血的白塞病病人［12］，或者下肢动脉病变基础上缺血急性加重的病人，以及合并抗心磷脂抗体综合征的白塞病病人，应考虑抗凝治疗。（4）其他药物治疗。白塞病合并下肢缺血时，可根据病人的情况适当应用血管扩张药物，如前列地尔，以改善病人的缺血症状。沙格雷酯和西洛他唑同时具有血管扩张和弱抗血小板的作用，亦可以应用于这类病人。 白塞病合并下肢缺血，如病人的缺血程度较重，出现重度间歇性跛行、静息痛甚至肢体溃烂坏疽，应考虑在药物治疗的基础上进行腔内治疗或外科手术以恢复肢体血运。对于下肢动脉急性血栓形成或栓塞，由于起病急、症状重，可在围手术期给予糖皮质激素及免疫抑制剂的基础上，立即采取腔内导管溶栓、腔内血栓抽吸或下肢动脉切开取栓，恢复重建下肢血运。如为假性动脉瘤并发下肢动脉栓塞，在开通被栓塞动脉血运的同时，需要积极处理假性动脉瘤，根据假性动脉瘤的部位和形态不同，可以采取动脉瘤覆膜支架腔内隔绝术、支架辅助弹簧栓栓塞术，或动脉瘤切除血管重建术。对于慢性下肢动脉狭窄或闭塞，无症状病人不建议手术，以控制炎症为主；有下肢缺血症状的病人择期行闭塞血管的球囊扩张、支架植入或开放搭桥手术。手术时机上，因外周血管的炎性状态增加了手术难度和术后并发症风险，如为择期手术，应尽量选择在疾病活动被控制时。应当注意的是，由于白塞病血管炎症的持续存在，侵袭性操作易导致假性动脉瘤的发生，手术治疗后假性动脉瘤的发生率为30%～50%；另外，血管炎症所致血液高凝状态，可能增加被开通血管再血栓的概率。因此，围手术期应在免疫药物治疗的基础上，重视抗栓药物的应用，以减少被开通血管再血栓的发生率。
2.1 诊断要点 大动脉炎又称高安病（Takayasu arteritis），是由于主动脉及其分支慢性进行性、非特异性全层血管炎所致，90%以上表现为动脉狭窄、闭塞，也有25%可见瘤样扩张［13］。好发于年轻女性，在亚洲及拉丁美洲高发。目前尚无全球发病率数据，日本发病率为2.6/100 000［14］，本病约20％为自限性，10 年存活率80%~96%［13］。预后主要取决于疾病活动是否控制、高血压的程度及脑供血情况等。 大动脉的诊断需结合临床症状、体征与影像学检查。目前临床广泛采用文献［15］1990 年美国风湿病学会（ACR）的分类标准：（1）发病年龄≤40岁。（2）肢体间歇性运动障碍。（3）肱动脉搏动减弱。（4）脉压差＞10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。（5）锁骨下动脉或主动脉杂音。（6）血管造影异常。符合上述6 项中的3 项者考虑本病。该诊断标准的敏感度和特异度分别为90.5％和97.8％。 2.2 大动脉炎与下肢缺血 大动脉炎基本病理特征是动脉壁全层炎症。炎症始于外膜滋养血管，随着中膜肉芽肿性炎症浸润和内膜肌纤维细胞的增生，血管壁发生纤维化，导致管腔向心性狭窄与闭塞，而间质金属蛋白酶和活性氧自由基的释放导致了动脉壁损伤，促进动脉瘤的形成［13］。主要受累血管分布具有地域差异，在日本和韩国，以升主动脉、主动脉弓及分支受累最为常见；而在中国和印度，以腹主动脉、肾动脉受累为主［16-19］。大动脉炎主要累及主动脉及其一级分支，直接导致下肢缺血少见。目前尚无报道大动脉炎直接累及下肢动脉如股腘动脉，仅有散在个案报道主髂动脉急性血栓形成导致双下肢坏疽［1，20-22］。主动脉肾下段受累并不常见，髂总动脉受累占7.7%~15.0%，而髂外动脉不足1%［17-18］。但也有学者认为，大动脉炎是慢性主髂动脉闭塞仅次于动脉粥样硬化的第二大原因［23］。 大动脉炎并发下肢缺血的发生机制可能包括：（1）主髂动脉狭窄或闭塞。慢性者由于侧枝循环代偿充分，下肢缺血症状不突出，而急性栓塞可致下肢急性坏疽。（2）动脉粥样硬化。大动脉炎病人有早发动脉粥样硬化现象。血管壁炎症可导致脂质沉积、血小板激活［16］；大动脉炎常合并肾性高血压，后者是致动脉粥样硬化的重要危险因素［13］。尽管此处大动脉炎间接参与下肢缺血，但可能是大动脉炎并发下肢缺血的最主要原因。（3）严重的主动脉缩窄，可直接导致下肢动脉灌注不足。 2.3 大动脉炎下肢缺血的治疗原则 大动脉炎并发下肢缺血需联合内科与外科治疗。内科药物尤其是激素和免疫抑制剂治疗是大动脉炎治疗的基础，是保障开放手术或腔内治疗成功的关键。药物治疗除应用激素、免疫抑制剂和生物制剂以控制疾病活动外，抗血小板以及降压治疗对改善病人远期预后也至关重要［16］。 大动脉炎并发下肢缺血，一般而言，由于引起下肢缺血的病变血管多为主、髂动脉，疾病进程较慢，侧枝循环较为丰富，病人多无严重下肢缺血症状，而主要表现为下肢乏力和间歇性跛行。如无严重的肢体缺血症状（如静息痛、溃疡、坏疽等），可考虑以药物治疗为主。但在以下情况，仍要考虑积极外科或介入治疗干预：（1）重症下肢缺血，根据病情的轻重缓急和动脉病变部位，可采取旁路术、取栓术、腔内球囊扩张和支架或腔内血栓抽吸等方式。（2）因主动脉严重狭窄闭塞，而导致狭窄闭塞部位远心端血压降低，而近心端主动脉核心血压升高，严重时收缩压甚至可以高达300mmHg。升高的核心高血压，可以引发心脏瓣膜反流、心脏功能衰竭，是影响病人预后的重要因素。这种情况下药物治疗疗效有限，需要积极进行外科干预。方法包括：对于长段主动脉病变，可以采取主动脉-腹主动脉（或双髂—股动脉）人工血管旁路术，也可同期根据情况重建受累的内脏动脉或头臂动脉；对于短段的主动脉狭窄性病变，如病变两端动脉压力>20 mmHg，可行主动脉球囊扩张支架置入。笔者认为，对于大动脉炎所致主动脉缩窄，由于主动脉全程炎症，单纯球囊扩张并不合适，可能导致主动脉夹层形成甚至破裂，而单纯扩张后主动脉回缩也时有发生。逐级球囊扩张并放置覆膜支架，可作为治疗大动脉炎合并主动脉短段缩窄的重要腔内治疗措施之一。（3）年轻病人对生活质量要求较高，希望通过外科治疗改善生活质量。 无论采取何种手术方式，仍须注意的是：（1）择期手术的病人，干预的最佳时机是病人的大动脉炎基础疾病控制良好时，这样能最大程度地保证手术的疗效。但是，如有手术指征尽快外科干预的病人，无须等待激素减量，但需要在围手术期保证足量的激素或免疫抑制剂以控制疾病的活动。（2）血运重建的原则是手术操作或吻合应尽量远离血管病变部位。（3）手术方式选择上，腔内治疗远期通畅率低，但可反复应用，可作为短段狭窄病变首选处理方式；外科手术远期通畅率高，多应用于复杂病例或腔内治疗无效者。（4）围手术期可根据情况应用抗血小板药物和（或）抗血小凝药物，以减少被开通血管再闭塞的风险［24］。
自身免疫性疾病导致下肢缺血尽管少见，但临床表现复杂、处理棘手，致残、致死率高，须引起重视。对于缺少致动脉粥样硬化危险因素的年轻病人，若出现下肢间歇性跛行等缺血症状，应考虑筛查血管炎等免疫因素。治疗上，应以激素、免疫抑制剂控制疾病活动为主，慎重选择外科或腔内血运重建。直到目前，对于自身免疫性疾病合并下肢缺血的病人，围手术期基础药物的维持、抗栓药物的使用、血运重建方式的选择，仍是目前值得进一步研究的问题。 （2016-11-01 收稿）
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