【据《Isr Med Assoc J》2016年3月报道】题：系统性硬化病诊断的新思路——把握早期诊断的先机（作者Guiducci S等）
系统性硬化症（SSc）是一种以弥漫的皮肤和内脏组织纤维化、小血管病变、免疫功能失调以及多种自身抗体产生为特征的一种疾病。SSc临床上高度异质性，病程难以预测，一些病例死亡率高，对治疗反应很差。因此，SSc被认为是风湿病治疗中最有挑战性的疾病之一。
SSc患者中常观察到严重的内脏并发症，如肾危象，猝死、间质性肺病、肺动脉高压以及肢端溃疡等。这些并发症与其死亡率高度相关，应尽早诊断。尽管在SSc发病机制方面取得了很多进展，对疾病的早期识别则是学者们近年来聚焦的话题。通常，晚期阶段SSc在皮肤硬化、血管病变以及脏器受累明显时诊断一目了然，但早期诊断依然困难。目前用于诊断SSc的分类标准对于早期患者的诊断敏感性较低。尤其在1980年ACR的分类标准中，是以掌指关节近端或掌指关节的皮肤硬化为主要标准，或是2至3条次要标准（指端硬皮、肢端溃疡或肺纤维化），早期阶段的患者则被遗漏。因此，SSc的诊断很可能在雷诺现象（RP），甚至在非RP出现后数年被延误。基于这个原因，很多超早期SSc患者未被诊断SSc，未经治疗，病情得以逐渐进展。为了克服ACR标准的局限性，近年来研究者做了大量的尝试，然而收效甚微。1996年出现“前硬皮病”这个词汇，意指存在RP及上肢端缺血性改变，典型的甲皱毛细血管病变或血液循环中存在特异性的ANA。随后，LeRoy和 Medsger提出局限性硬皮病（ISSc）这个概念，特指那些存在RP伴特征性SSc样甲皱毛细血管改变或SSc特异性自身抗体的人群，旨在对尚不符合ACR标准的SSc患者确立早期诊断的标准。因此，不再提及哪些症状/体征/实验室检查/器械等应作为局限性硬皮病的除外标准。该标准能够区分局限性SSc（指皮损不超过肘及膝，但可累及面部）和弥漫性SSc（指皮损累及大腿、前臂和躯干）。这些亚分类对于临床实践很有帮助，但对于确定早期SSc帮助不大。然而，不能早期诊断则无法早期治疗，更无法阻断疾病进展和组织损伤。
Koenig 等在一项大规模前瞻性研究中发现，存在SSc自身抗体和/或典型甲皱毛细血管异常而无其他任何临床表现的RP患者发展为典型SSc的可能性比其他RP患者高60倍。随访结果显示，基线水平自身抗体阳性和甲皱毛细血管异常的患者中79.5%发展为明确的SSc。自身抗体和微血管损害是RP进展为SSc的独立预测因子。2013年，新的ACR/EULAR分类标准出版，这些标准包括特异性的自身抗体、甲皱毛细血管变化、RF和手指肿胀。这一标准建立在一个评分系统上，患者评分超过9分则可分类为SSc。该分类标准具有高度特异性但仍不能早期诊断SSc。这一现实意味着只有在出现皮肤受累和/或内脏受累后才能得到诊断，治疗因此被延误致病情无法逆转。
事实上，越来越多的证据表明，在患者无任何症状的时候，内脏受累只是处于早期或者亚临床期。Valentini等指出，SSc脏器受累在早期无症状，后期才出现明显的临床体征；其研究发现，很多患者存在SSc相关的内脏受累，包括二尖瓣E/A比值倒置（即早期心脏受累），一氧化碳弥散肺功能低于预期值的80%（即早期肺间质/血管受累），或食道括约肌压力低于15mmHg（即早期食道受累）。这些表明脏器受累已经在SSc的早期阶段就出现，故尽早诊断并予以治疗会达到病情缓解。因此，洞察疾病的早期征象，寻找有效的预测因子以及密切随访，以尽可能捕捉疾病微小变化是至关重要的。识别及定义“早期”及“极早期”阶段至关重要，同时此切入点也为SSc发病机制的突破提供不错的平台。为定义早期SSc，学者们做了不少尝试，以至最近“超早期SSc”的理念已被广泛认同，相应的研究也在逐渐开展。
RP虽然缺乏特异性，仍被认为是诊断早期SSc的一个关键的体征，并被认为是一个可确认为“超早期SSc”的主要“前哨”体征。EUSTAR数据库显示，局限性硬皮病患者中，从新发的RP发展成SSc非RP症状及体征的平均时间是4.8年，而弥漫性硬皮病则为1.9年。现在看来，从新发症状到出现皮肤及内脏纤维化确诊SSc之间的时间差，恰恰是患者的“治疗时机窗”。因此，能够早期诊断及干预从而减缓疾病进展及脏器损伤成为风湿病学者不懈追求的目标。故EUSTAR提出一个诊断“超早期SSc”的初步标准，目前正在进行有效性验证（参见VEDOSS project:www.eustar.org）。RP、抗核抗体阳性和指（趾）端肿胀转变的指端硬化是可疑SSc的预警信号，应告知患者去指定的诊疗中心。当发现了特异的自身抗体（抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶-1抗体）和/或SSc毛细血管显微镜改变（早期、活动期、晚期），则可以诊断“超早期SSc”。VEDOSS研究的初步结果肯定了EUSTAR证实的这些预警信号与SSc的相关性，并强调有手指肿胀的患者易发展为超早期SSc。实际工作中，准确的鉴别诊断必须涵盖RP的病史采集及体格检查。RP、手指肿胀继而发展成硬指以及其他特征性表现如毛细血管扩张、指趾端溃疡和凹陷性疤痕均强烈提示疾病已经进展成为“早期”SSc且伴有内脏受累（食道括约肌功能障碍，高分辨胸CT的磨玻璃样改变，肺功能检查的一氧化碳弥散功能减低，E/A比值倒置）。任何可疑进展为脏器受累的SSc均可通过进一步特异性内脏相关检查来确定或排除。
众所周知，RP是结缔组织病中常见的首发表现，但在SSc中则会进展为皮肤和内脏的硬化，一些病例病程甚至会持续数十年（尤其是局限性硬皮病）。当前，尽管确定早期SSc的标准非常实用，如何管理这些患者仍然是一项巨大的挑战。事实上，对于选择过于积极的治疗，虽然合情合理，但可能使某些患者暴露于过度治疗及不良反应的风险中。现有的超早期SSc诊断标准的有效性及疾病严重程度的预测因素尚未验证及确定，这些不足导致风湿病医师无法进行及时的治疗。这个标准需要对患者严密随访，及时识别SSc在血管、皮肤及内脏器官表现出的异质性和多样性。
显而易见，能够诊断早期/超早期SSc并明确疾病严重程度的预测因素是当前至关重要的任务。上述问题一旦解决，则有望在患者治疗时机窗内实施个体化治疗方案而避免其发生脏器损害。对超早期SSc唯一可行的治疗策略则是严密随诊、实时监测，一旦出现脏器损伤及时施治。EUSTAR通过VEDOSS项目验证新标准，无疑为SSc早期/超早期诊断方面的探索开启一条崭新的道路并指明方向。（田玉 报道）
