【心访谈】从最新循证证据看新型抗血小板药物的临床使用

访谈嘉宾

高润霖，中国工程院院士、中国医学科学院阜外医院，主任医师，教授

陈韵岱，中国人民解放军总医院，主任医师，教授

颜红兵，中国医学科学院阜外医院，主任医师，教授

特约主持嘉宾

刘宇扬，首都医科大学附属北京安贞医院，主任医师，教授

访

谈

要

点

刘宇扬教授

今天有幸邀请到高润霖院士、陈韵岱教授和颜红兵教授做客“心访谈”，共同讨论抗血小板药物相关话题。抗血小板治疗是冠心病治疗的基石。近年来，新型抗血小板药物不断问世，如新型P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛。观察替格瑞洛在中国急性冠脉综合征（ACS）患者中安全性的大禹研究结果于2016年3月份在CIT大会上公布，今天我们很荣幸的请到了大禹研究的主要研究者高润霖院士，首先请高院士简单地向我们介绍一下大禹研究。

高润霖院士

替格瑞洛于2012年底在中国批准上市，对于这样一个强效的新型抗血小板药物，大家对于它的安全性，尤其是在中国患者中的出血及不良反应的发生是非常关注的，基于此设计了大禹研究。大禹研究是阿斯利康支持的前瞻性、多中心、单臂四期研究，从2013年6月到2014年9月，该研究从中国104个中心共纳入了2004例明确诊断的ACS患者，患者接受替格瑞洛负荷剂量180 mg，维持剂量90 mg bid联合阿司匹林75～100 mg/d。平均接受药物治疗时长达308天，75.7%的患者接受超过360天的药物治疗。随访持续1年。

这项研究安全性终点为出血及其他不良反应。结果显示以PLATO试验定义的大出血发生率为1.3%，致命性/威胁生命的出血发生率为0.2%。PLATO研究中，总体主要出血替格瑞洛组为11.6%，主要致命性/危及生命出血替格瑞洛组为5.8%。与PLATO研究相比，大禹研究主要出血发生率较低。另外，此项研究出血情况与PLATO研究结果一致，多数为轻微出血。其它不良反应如呼吸困难发生率为3.4%、高尿酸血症及痛风相关事件发生率为9.2%，严重的不良反应比例都只有0.1%。而PLATO研究结果，任何呼吸困难不良事件，替格瑞洛组为13.8%。同样地，其主要不良反应发生率低于PLATO研究。大禹研究证实了替格瑞洛在中国ACS患者的安全性。

刘宇扬教授

谢谢高院士为我们介绍了大禹研究，并对相关安全性结果进行了解读。那么其有效性又如何呢？

高润霖教授

大禹研究有效性终点为：心血管（CV）死亡、心肌梗死及卒中。在大禹研究1年随访期时，CV死亡、心梗或卒中的复合终点事件发生率仅为4.3%，低于PLATO研究（替格瑞洛组1年事件发生率为9.8%）。大禹研究也证实了替格瑞洛在中国临床实践中的有效性，该研究全文会在明年发表。

刘宇扬教授

再次感谢高院士的分享。近年来，国内外陆续公布了一些关于替格瑞洛的临床试验，颜教授一直以来都对抗血小板药物相关的临床试验及研究保持高度的关注，请颜教授为我们介绍一下替格瑞洛的循证医学证据。

颜红兵教授

《ATVB》杂志上曾发表的一项大鼠实验表明：与氯吡格雷相比，由于腺苷作用，替格瑞洛可缩小心肌梗死面积。10月下旬，Circulation在线发表的一篇文章显示：应用核磁共振（MRI）评估猪心的心肌水肿及心肌梗死面积，其结果表明，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可明显降低心肌水肿程度、缩小梗死面积。

2016年与替格瑞洛相关的文献，主要是PLATO研究后，PEGASUS TIMI 54一系列的亚组研究。如关于心肌梗死合并周围动脉疾病的研究，在此类患者中，与氯吡格雷和阿司匹林相比，应用替格瑞洛可使患者获益。对于心肌梗死合并糖尿病的患者，PEGASUS TIMI 54亚组研究表明替格瑞洛可带来临床获益。今年上半年JACC发表的一项研究表明：对于不稳定型心绞痛患者，实验室里显示替格瑞洛较氯吡格雷能迅速达到抑制血小板的作用。2014年发表的ATLANTIC研究表明：对于ST段抬高型心肌梗死患者，救护车vs院内启动替格瑞洛治疗，证实院前启动替格瑞洛安全性良好，但其有效性终点并未体现出来。原因是欧洲的院前转运工作做得很好，院前较院内启动替格瑞洛治疗仅提前31分钟。2016年对ATLANTIC研究做了进一步分析表明：院前vs院内提前31分钟使用替格瑞洛降低了PCI术后24小时不良事件的发生。Circulation: Cardiovascular Interventions发表的一篇文章显示，对于复杂PCI的患者，使用替格瑞洛+阿司匹林比氯吡格雷+阿司匹林的效果好。SWEDEHEART研究是一个最大规模的真实世界替格瑞洛对照氯吡格雷的研究，它反映了临床试验的结果。但我们应认识到，这是在欧洲国家做的研究，其研究结果能不能运用于中国，还需要我们自己更多的临床研究。

那么，中国医学科学院阜外医院也即将发表一篇文章，其统计了2015年1月至2015年6月连续入组的404例ACS患者接受替格瑞洛治疗的结果，其结果证明替格瑞洛安全性较好。

刘宇扬教授

感谢颜教授在短短时间内对替格瑞洛相关临床试验结果的客观评价。那我知道，陈韵岱教授就真实世界中冠心病患者替格瑞洛停药原因及停药对临床转归的影响进行了分析并发表了相关结果，下面请陈教授就此问题和我们介绍一下。

陈韵岱教授

ACS或PCI术后患者在住院期间使用替格瑞洛和氯吡格雷的比例如何？患者出院后，其依从性如何？这是替格瑞洛临床应用中，大家较为关注的两个问题。

对于ACS、STEMI及PCI术后等高危血栓患者，指南推荐了抗血小板治疗的用药顺序，在有效性方面，给予替格瑞洛更加积极的推荐。

那替格瑞洛的停药情况如何呢？2014年1月至2015年7月，连续入组了接受替格瑞洛抗血小板治疗的冠心病患者642例，分析患者3个月内替格瑞洛停用的发生情况及停药原因。接受PCI支架植入的共计499例患者继续随访至6个月，分为3个月内停用替格瑞洛组和持续应用替格瑞洛组，进行了缺血与出血终点事件分析。研究结果显示3个月内停换药的比率高达25.55%，其中超过93%的患者换用了氯吡格雷。只有0.61%的患者是停用替格瑞洛后，使用阿司匹林单药。通过比较停换药组和持续使用替格瑞洛组的事件终点，我们发现持续使用替格瑞洛的患者6个月缺血事件风险明显低于停换药组。同时也不会增加6个月的出血风险。

我们对患者停换药原因进行了分析，发现主要的原因是当地无法获得药物和经济原因，占停药患者比例的62.4%。此外，停换药原因还包括滋扰性出血及呼吸困难等。此项研究提示，对于能给患者带来持续获益的抗血小板药物，不仅应在院内广泛使用，更应关注院外的持续使用。

刘宇扬教授

谢谢陈教授。接下来，能否请三位专家谈谈在各自医院使用替格瑞洛的人群比例及抗血小板药物换药经验？

颜红兵教授

我院已有3年多的替格瑞洛临床使用经验。替格瑞洛使用比例随着临床医生对该药认识水平的提高而增加。在我院，对于无禁忌证的急性心肌梗死、ACS及介入治疗的患者，抗血小板治疗几乎均选择替格瑞洛。

对于替格瑞洛的使用人群，个人认为可将其分为3类：

1.稳定的冠心病患者

替格瑞洛适用人群：①对氯吡格雷低反应患者；②使用氯吡格雷，但发生支架内血栓的患者；③患者急诊入院，病情复杂程度超乎想象，此时，预先给予替格瑞洛或追加替格瑞洛。

2.ACS患者

对于无禁忌证的ACS患者，抗血小板治疗选择替格瑞洛。

3.长期用药的人群

对冠心病二级预防，虽然PEGASUS TIMI 54研究表明替格瑞洛60 mg与阿司匹林双联抗血小板治疗效果良好，但需根据患者具体情况调整药物剂量。

下面补充一下抗血小板药物换药的相关问题。2013年JACC上发表的一篇文章表明：已接受氯吡格雷治疗的患者换用替格瑞洛时，不需要给予替格瑞洛负荷剂量。当然这是实验室的指标。然而，2016年European Heart Journal上发表的一篇文章却表明，从氯吡格雷换为新型的P2Y12受体拮抗剂（如替格瑞洛）时，在氯吡格雷停药当天给予替格瑞洛负荷剂量180 mg，24小时后给予维持剂量。基于此，我们将过去换药方法进行了更新。

高润霖院士

刚才颜教授的介绍已经很全面了。目前，由于医保、经费及药物供应等问题，替格瑞洛在我国广泛使用还存在一定困难。如此一来，临床上就出现了换药现象。在我国，替格瑞洛换为氯吡格雷问题较为突出，是否需要给予氯吡格雷负荷剂量？

颜红兵教授

对于此问题，目前没有明确的相关资料参考。但临床经验提示应给予氯吡格雷负荷剂量。

陈韵岱教授

我们有一篇文章发表于European Heart Journal Supplements，其中关于住院期间氯吡格雷换为替格瑞洛而出院后未坚持使用替格瑞洛的患者中，有10%左右为不耐受替格瑞洛导致的呼吸困难及小出血等不良反应。

在多数情况下，氯吡格雷换为替格瑞洛时都应给予替格瑞洛负荷剂量。但对于换药治疗，个人认为这种方法不可取，毕竟换药存在一定风险。目前，我们被迫去研究如何换药的问题，比如：选择换药的桥接方式，选择合适的换药时机等。但个人认为应早点克服临床上的换药现象，解决患者依从性问题。

刘宇扬教授

感谢三位教授的分享！我总结了一下，在替格瑞洛使用中，客观因素为医保、患者不耐受等问题，但我想主观因素主要是医生对替格瑞洛充分认识的问题。下面我想请问颜教授，对于特殊人群如80岁以上的老年人是否能使用替格瑞洛，若可使用，是否需要减量？对于低体重女性，如何使用替格瑞洛？当阿司匹林与替格瑞洛联用时，抗凝剂如何使用？

颜红兵教授

谢谢刘教授的提问。高龄不是一个绝对禁忌证，但一般情况下，80岁以上患者需慎用替格瑞洛，可视患者情况而定。低体重患者亦需慎用替格瑞洛，如有特殊情况比如对氯吡格雷抵抗或又发生支架内血栓等可考虑替格瑞洛减量。对于第三个问题，在目前发表的文章和发布的指南中，不主张联合应用阿司匹林、替格瑞洛、抗凝剂。对于此三联抗栓治疗，循证医学证据和临床经验都是缺乏的。

刘宇扬教授

谢谢颜教授。在临床实践中，很多医生将血小板功能检测作为抗血小板治疗用药策略制定的一项衡量指标。对于血小板功能检测，目前指南并未将其作为优先推荐。对此问题，请三位教授谈谈各自的看法。

陈韵岱教授

血小板功能检测这一方法没有问题，关键是何时使用。对于高危患者，高血栓风险患者应首选强效或迅速起效的抗血小板药物，而不应先筛查药物抵抗问题。在思路上，个人建议还是应先进行指南推荐的高风险人群分层。

有研究表明，血小板功能检测并未给患者带来临床获益。那么，何种情况下可进行血小板功能检测？对于出血高风险，高血栓同时需明确出院前是否达到治疗效果的患者，个人认为可考虑行血小板功能检测。但将血小板功能检测加到临床救治流程中，目前还是不合时宜。

颜红兵教授

现有的血小板功能检测仅探查了血小板通路中的个别通路，而非全部情况。对于实验室研究，血小板功能检测可作为辅助工具。但其循证医学证据不足，尚不能指导临床实践。再者血小板功能检测费用较高。

高润霖院士

我完全同意陈教授，颜教授的意见。目前还没有证据证实血小板功能检测可指导临床用药。但个人认为，在某些临床问题上可考虑应用血小板功能检测，比如患者有支架内血栓发生的倾向，此时考虑患者对药物的低反应还是支架置入术的技术操作问题或者是患者处于高凝状态？对于此情况，血小板功能检查可提供一些有用信息。

刘宇扬教授

非常感谢三位教授向我们介绍的替格瑞洛最新数据并分享了三位在临床使用替格瑞洛的经验。相信这些信息都能够帮助临床医生更深入了解替格瑞洛的使用。最后请三位教授用一句话总结一下今天的访谈内容。

颜红兵教授

替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，需在“对的患者、对的时机、对的剂量”下使用替格瑞洛，这样才能提高该药的有效性，尽量避免其潜在的不安全性。

陈韵岱教授

针对抗栓药物，首先需进行危险分层。尽量避免在任何时候盲目换药。

高润霖院士

替格瑞洛是一种新的、强效的抗血小板药物，多项研究表明替格瑞洛是安全有效的。我们有理由推荐替格瑞洛可以作为ACS患者的首选用药。

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编辑 刘倩┆视频后期 石潺┆美编 柴明霞┆制版 刘倩