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为此，FDA在《新英格兰医学》上发表了一篇文章《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》（Real-World Evidence — What Is It and What Can It Tell Us?），呼应21世纪治愈法案的同时向外界展示FDA自己的考量。 该文章澄清了大家十分关心的两个问题：一是真实世界证据（RWE）并不等于不采用干预性试验和随机化的试验设计；二是RWE用于审批仍要遵循严格的科学基础。 该文的出发点是要纠正对于RWE这一概念的误读，认为它与传统临床试验等其他科学证据的区别不在于类似随机对照试验（RCT）的设计，而在于数据由以获取的环境。 而RWE最终用于支持审评审批，仍要通过科学的研究方法，对获得的数据进行合理的组织和解读，形成有效的结论，而这些研究方法既可以包括干预性甚至随机对照的设计，也可以是观察性的。据此FDA认为，RWE要从两个维度进行考量，即数据获得和研究方法。 RWE vs. RCT 来源：根据FDA文章整理 RCT以其对无关变量的控制、极其标准化的结果生成形式和专业化人员的持续监察，在产生科学证据方面拥有巨大优势。相对而言，人们往往认为RWE是对于现有临床实践证据的总结、分析和解读，而这些证据由于缺乏预先设计，难以排除诸多干扰因素，也就难以得出更为真实的结论。 但在FDA看来，RCT也有其本质上的缺陷。从科学的角度来说，RCT通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群，无法确定在真实临床实践中的可推广性，另外出于控制变量的设计，RCT很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息，并且为了依从研究方案往往采取较多的干预措施，这在临床实践中也不太现实。 从成本角度来说，大型传统临床试验的费用水涨船高，但由此获得的临床证据却没有得到相应程度的积累，也就是说，每次审批决策都要重新开展规模相似的临床试验，这意味着成本经济性较差。 相反，RWE植根于真实的临床实践，来源相当广泛，可以包括电子病历、医保数据库、电子设备和APP、患者登记项目，甚至社交媒体。FDA认为，这些资源的合理使用可以产生一些新的价值。 当然，FDA承认这里存在的问题很多，比如非研究目的产生的数据如何标准化，并且保证其准确性和可靠性，此外不经过严格的知情同意也会带来数据隐私暴露的风险。 但FDA认为这些问题是可以尝试解决的，包括建立大规模研究网络，并构建计算化的模型，直接从复杂的数据来源中提取所需的临床特征数据。最终目的是让研究人员能够利用这些特征数据，按照自己的目的识别和构建研究队列。 孤立的数据没有任何意义，RWE数据也只有在合理的研究设计中才能体现出价值，并最终引向审批决策。FDA认为，对RWE数据的分析并没有突破临床试验的设计方法，但除了通常认为的观察性试验以外，也可以采用类似于RCT设计的干预性试验。 FDA认为，真实世界的干预性试验可以不像传统RCT那样需要劳动密集的临床研究支持，对试验人员的临床研究水平可能也不用要求太高。随后FDA耐人寻味地列举了两个在真实世界中采取干预性试验的著名案例，分别是1954年进行的麻痹性脊髓灰质炎疫苗大型试验，以及2015年启动的阿司匹林心血管获益研究（ADAPTABLE）。 前者是有史以来进行的规模最大、结果最为公开的试验之一，疫苗和安慰剂对照组共计~60万儿童，另有开放试验组~100万儿童。当时已有小规模临床试验表明疗效，但决策方对该疫苗的安全性以及作用机制的有效性提出质疑。 研发人员认为，“计算出的风险（calculated risk）”支持该疫苗的临床应用，而如果继续进行大样本研究，可能会让更多的儿童患上这种脊髓灰质炎，错失疾病预防的最佳时机。因此，设计了这项真实世界的随机对照研究，但对照组的使用增加了“计算出的风险”，因此又增设了一个开放性试验组。 阿司匹林的大型试验离我们时间很近，起因是我们感觉到它在心血管疾病中的获益，但从现有的回顾分析中无法得出确证性的结论，也无法确定最佳的给药方案，而一旦这个百年老药确实有效，人们每天仅需要花不到一美分的钱。因此在2万名患者中设计了1:1两种给药方案的随机对照研究。 这两个案例，一为新药开发，一为适应症扩展，共同特点是在进行临床实用性研究之前有足够的理论和试验支持表明获益大于风险，并且规模巨大。 采取这种研究，或者是有较为明确的获益和迫切的临床需求，如疫苗、某些孤儿药，或者是已有大量临床应用但证据不够明确，如案例中的阿司匹林。 此外，这种研究介于上市前研究和上市后研究之间，研究成本由谁负担可能是一个问题。这两个案例均由公共机构资助。FDA称也在与业界合作，探索传统试验设计与临床实践结合的其他途径。 观察性研究可能是人们对RWE的主要期待。FDA也认为，观察性研究具有重要价值，但多是从辅助功能来阐述的，比如为前瞻性试验提供理论假设，评估干预性试验的结果外推性，用于安全性和用药实践的监测等等。 但如果要直接利用观察性研究得出药物是否有效的结论，FDA认为需要有充分依据来消除观察性研究中的众多不确定因素。随后FDA列举了一反一正两个例子。 对于精准医疗药物和罕见病药物，由于大多实行加速批准，其最终临床效果的不确定性本就很大，如果再采用观察性试验结果来判别疗效，就更容易导致不真实的结论。 对于医疗器械来说，产品迭代是典型的研发路径，可以根据以往前代产品的临床经验了解观察性试验中存在的不确定因素，这样利用观察性试验就有可能得出更真实的结论，支持审批决策。 FDA还特别友情提醒，不要过于指望通过观察性研究做到“quick win”，具体如何操作还要等待FDA出台指南。 如果说到药品器械审批的进化，那必然存在于三个方面，即更科学的标准，更快的速度，更低的成本。 从RWE这件事来看，FDA并非完全放弃传统的临床试验，也并非一股脑地将RWE作为审批的单一标准，并且提出未来更加合理利用RWE的一些方向，这至少比单纯考量传统的临床试验在方法论上更加科学，并且即使只有部分产品满足利用RWE的要求，至少整体的审批速度不会更慢。 成本方面，唯一有可能扩大成本的地方在于大规模的真实世界干预性试验，但一方面考虑到省去了传统临床试验的大量人力成本，一方面有可能会受到公共机构的部分资助（如阿司匹林研究PCORnet），似乎也不会显著增加审批决策的成本。 21世纪治愈法案的棋局已定，就看FDA如何落子。RWE的考量，无论是不是审评审批的进化，至少是在审批体系中纳入了一个新的决策维度，即RWE在审评决策中的权重。 政策作为调节工具，每个决策维度上的严格程度应该有相应的价值与之匹配，更严格的决策标准理应带来更明显的价值。比如，新药比仿制药审评要求更严格，相应有独占权和先发定价优势，否则会出现政策套利，改变现有的产业发展格局。 RWE相比于传统的临床试验，更大可能是降低了成本，缩短了时间。在这一政策维度上，FDA已经提到，对于孤儿药和精准医疗药物等一些产品的适应症扩展，可能不适合采用RWE观察性研究作为审批标准，但比起未来可能利用观察性试验就可实现适应症扩展的药物，相对成本就有所升高。 那么是否还应有别的鼓励或者限制措施？这对于未来药企的研发布局、CRO的业务整合方式和资本的配置都会有深远的影响。FDA的风向也可能会变，但市场需要知道游戏规则是什么。 作者专栏 Eteplirsen上市不可承受之重：什么样的"科学审评"才科学？ |
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