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由于离子通道的功能障碍而导致的疾病称为离子通道病（ion channelopathy, ICP），心脏ICP是其重要组成部分，现在心脏ICP的概念已不局限于基因水平，还包括各种因素导致的离子通道表达与功能的继发性改变，可分为遗传性和获得性两大类：遗传性心脏ICP是由于心脏特定的基因缺陷而导致的疾病，如长QT综合征(long QT syndrome, LQTS)、短QT综合征(short QT syndrome, SQTS)、Brugada综合征(Brugada syndrome, BrS)、儿茶酚胺敏感型多形性室性心动过速(cateeholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT)、Lenegre-Lev 病和家族性心房颤动（房颤）等；获得性心脏ICP是由于离子通道与遗传因素、环境因素共同作用而导致的疾病，如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、高血压病和冠状动脉粥样硬化性心脏等。其中，心脏遗传性ICP诱发的心律失常疾病是心源性猝死常见的病因，在我国每年发病率有逐年上升的趋势，多发于心脏结构和冠状动脉正常的青年人。 由于遗传性ICP的高死亡率及发病的不可预知性，探求其发病机制，对寻求有效的预防和治疗方法尤为重要。1991年首次发现LQTS与离子通道基因突变直接相关，开创了离子通道病遗传学研究的新时代。近年来，越来越多遗传性ICP其突变基因被确证，解释了许多不明原因的致死性心律失常，对心脏ICP分子遗传学基础的认识为其治疗提供了新的理论依据。 一、心肌细胞离子通道和电生理基础 正常心室肌细胞的动作电位主要分为0相、1相、2相、3相和4相。其中0相为除极期；1相为快速复极早期；2相是缓慢复极期，即平台期；3相是快速复极末期；4相是静息期。0相的形成机制是心肌细胞电压门控钠通道的激活，钠离子的内流引起除极。1相的形成机制是钠通道的失活和瞬时外向钾通道的激活。2相的形成机制是钾离子外流及钙离子内流，几乎处于平衡状态。平台期的内向电流主要是L-型钙通道电流(ICa-L)和少量的晚钠电流；外向电流主要是快速延迟整流钾通道电流（IKr）和缓慢延迟整流钾通道电流（IKs）。参与3相的电流主要是内向整流钾通道电流(IK1)和IKr。4相为静息期，膜电位处于静息电位水平。在4相依靠钠钾泵和钠钙交换的作用，将流入细胞的钠运至细胞外，将流出细胞的钾运至细胞内，使细胞内外的离子浓度恢复到静息状态。 二、遗传离子通道病的分类 1、LQTS （1）定义：LQTS分为先天性遗传性和后天获得性两类。先天性LQTS特征是有家族遗传倾向的发作性晕厥和心脏性猝死，心电图表现为QT 间期延长、尖端扭转性室性心动过速（torsade de Pointes, TdP）和心室颤动等。大多数在运动和情绪激动时诱发，有些则在睡眠时发作。是儿童和青少年发作性晕厥和心源性猝死的主要原因。按受累是否伴耳聋而分为Jervell-Lange-Nielsen 综合征（JLNS）和Romano-Ward 综合征（RWS）。RWS综合征为常染色体显性遗传，临床多见，发病率约为1/2000，主要表现为QT 延长和致死性心律失常；JLNS综合征为常染色体隐性遗传，临床少见，这类患者临床表现除了QT 延长和致死性心律失常外，还有感觉神经性耳聋症状。JLNS 分为2 种亚型：JLNS1和JLNS2 型。后天获得性LQTS继发药物、电解质紊乱及心动过速等对心脏离子通道的影响。 （2）先天性LQTS的分子遗传特点 与RWS有关的基因目前已发现13种，近千种的突变。根据LQTS致病13种基因型的不同，将LQTS 分为13 型。其中临床最为常见的是LQT1 ( 42％)、LQT2( 45％) 和LQT3( 8％) ，除此之外，LQT 综合征的其它各亚型所占比例均较少。 1） LQT1是位于第11对染色体p15.5的KCNQ1基因突变所致，该基因表达KVLQT1通道的α亚单位，突变可导致KVLQT1钾通道功能减低（loss of function），通道电流IKs减小，钾外流减少，引起心室动作电位复极延缓，心电图QT间期延长。 2） LQT2是位于第7对染色体q35-36的KCNH2基因突变所致，KCNH2基因编码HERG通道，突变使HERG通道功能缺失，通道电流Ikr减小，引起复极减慢、QT间期延长等。HERG通道也是药物引起QT间期延长、获得性LQTS和尖端扭转型室速的主要部位。 3） LQT3是位于第3对染色体p21-24上的心脏钠通道SCN5A基因突变所致。SCN5A基因编码快速内向钠离子流（INa）相关的钠通道( NaVl.5）的α亚单位。SCN5A基因突变使得NaV1.5 增强，晚钠电流增加，导致动作电位延长。 4） LQT4 又称Ankyrin-B综合征。是位于第4对染色体q25-27上的锚蛋白基因（ankyrin-B，ANKB）E1245G突变使得钠钙交换体和钠钾泵功能异常，钙离子内流增加，导致QT间期延长。 5） LQT5是位于第21对染色体q22上的KCNE1基因（minK）突变所致，KCNE1编码是IKs通道蛋白的β亚单位，KCNE1 和KCNQ1的基因表达产物结合形成完整的IKs通道，两者突变均可导致IKs减小，导致LQTS。 6） LQTS6是位于第21对染色体q22.1-22.1上的KCNE2基因（minK）突变所致，KCNE2编码也是IKr通道的β亚单位，其突变可引起IKr的功能减低，而导致LQTS。 7） LQTS7又称Anderson综合征。是位于第17对染色体q23上的KCNJ2基因（Kir2.1）突变，引起IK1的功能减低。 8） LQTS8又称Timothy综合征。患者表现为QT 间期明显延长，伴有并趾、房室传导阻滞、先天性心脏病变、自闭症、神经发育障碍和免疫功能低下等其它症状。是位于第12对染色体q13.3上的CACNA1C基因突变所致，其编码L-型通道（CaV1.2），突变后使CaV1.2呈功能增强（gain of function），使胞内流增加，导致QT间期延长。 9） LQTS9是位于第3对染色体p25上的Caveolin3基因突变所致，Caveolin3基因编码细胞膜上的隐窝蛋白，是参与细胞信号转导和胞内吞噬作用的一种蛋自。在心脏中，Caveolin3 与钠离子通道蛋白相互作用，该基因突变引起SCA5A相关的钠通道持续开放，晚钠电流增加，引起LQTS。 10） LQTS10是位于第11对染色体q23.3上的SCN4B基因突变所致，SCN4B基因编码钠通道的β4亚基，β4亚基是钠通道的调节亚基，突变使得钠通道延迟失活，可引起晚钠电流增加，导致QT间期延长。 11） LQTS11是位于第7对染色体q21-22上的AKAP9基因突变所致，AKAP9基因编码Yotiao蛋白。KCNQ1/KCNE1通道是一个大分子的信号复合物，需要靶蛋白Yotiao蛋白结合到KCNQ1的C-末端亮氨酸拉链基序上来协调。AKAP9基因突变使Yotiao蛋白表达减少，引起IKs电流减小，导致QT间期延长。 12） LQTS12是位于第20对染色体q11.2上的SNTA1基因突变所致，SNTA1基因心脏α1-互生蛋白（α1 -syntrophin)。这种蛋自是通过大分子复合物连接细胞外基质和细胞内骨架一类蛋自。SNTA1基因突变通过细胞膜的Ca2＋-ATP 酶释放了抑制物一氧化氮合酶，通过心脏钠通道亚硝基化导致钠离子流峰值增加和后移，钠电流增加，导致QT间期延长。 13） LQTS13是位于第11对染色体q23.3-24.3上的KCNJ5基因突变所致，KCNJ5基因编码IKACh通道的Kir3.4亚基，KCNJ5突变可引起IKACh通道电流减小，导致QT间期延长。 （3）临床诊治 1）LQTS 的基因型与临床症状密切相关。 LQT1和LQT5大约90％的症状发生在运动和情绪激动时，LQT3约90％的猝死发生在睡眠时，LQT2患者的症状几乎均出现在运动、情绪激动、熟睡和唤醒之间。 2）LQT不同亚型都有独特的心电图表现：① LQT1 的心电图T波基底部增宽。② LQT2 的心电图T波振幅低而有切迹(或双峰) 。③ LQT3 的心电图ST段延长，T波延迟出现，婴幼儿期易发生2:1房室阻滞。 3）LQTS 的基因型已经成为LQTS 危险程度分层的主要指标。基因型、性别和QT 间期是LQTS 的危险分层和预后的决定因索。根据基因型不同及其临床特性，ACC/AHA/ESC 发布的2006 年指南中，将LQTS1、2、3 型进行危险度分层，以指导治疗。 4）基因型也是治疗方案的选择依据之一。① 尽量减少诱发因素，对于LQT1 型患者应该避免进行剧烈的体育运动和情绪波动，同时要积极补钾，避免出现低血钾状态。而对于LQT2 型患者则应避免猝发的铃声刺激；② β受体阻滞剂对LQTS1、5、6、11 型治疗效果较好，而对LQTS3 型和部分LQTS2 型效果较差；③ 由于LQT3 型患者的突变位于SCN5A，导致钠电流异常增强，因而对于此亚型钠通道阻滞剂美西律等具有一定疗效。氟卡尼对于某些LQTS7 型患者有效。 2、SQTS （1）定义：SQTS 是指心电图上QT间期短于正常范围（一般≤300ms），患者可发生房颤或室颤，临床常伴有头晕、心悸、晕厥等症状，严重者可发生猝死，家族史尤其是猝死家族史为阳性。是一种遗传性离子通道疾病，与参与心肌复极的离子通道功能改变有关。。此疾病为常染色体显性遗传，男女均可发病，猝死多见于年轻人，发病率不详。是十分罕见的疾病。 （2）分子遗传特点 目前已经发现SQTS 的7种基因型。 1） SQTS1 是位于第7对染色体q35-36的KCNH2基因(HERG)突变所致。KCNH2基因的赖氨酸替代了天门冬氨酸，导致KCNH2编码HERG通道功能增强，动作电位平台期Ikr电流明显增加，使动作电位时程缩短，表现为短QT间期和短不应期。 2） SQTS2 是位于第11对染色体pl5.5上的KCNQ1基因突变所致。KCNQ1基因发生错义突变，导致KCNQ1编码的KVLQT1钾通道功能增强，动作电位平台期IKs电流明显增加，使动作电位时程缩短，表现为短QT间期。 3） SQTS3 是位于第17对染色体q23.1-24.2上的KCNJ2基因（Kir2.1）突变所致。该基因突变导致Kir2.1通道内向整流功能缺失，使外向IK1增加心肌细胞复极末期加速，使动作电位时程缩短，表现为短QT间期。 其它，SQTS4是位于第12对染色体q13.3上的CACNA1C基因突变所致，其编码CaV1.2通道的α1亚单位；SQTS5是位于第10对染色体p12上的CACNB2b基因突变所致，其编码CaV1.2通道的β亚单位；SQTS6是位于第10对染色体p12上的CACNA2D1基因突变所致，其编码CaV1.2通道的α2δ1亚单位；SQTS4-6的基因突变均导致L 型钙离子通道功能缺失，使内向钙离子流减少，动作电位时程缩短，QT 间期缩短。SQTS7是SCN5A基因突变所致。SQTS4-7常常为Brugada样心电图表现。 （3）临床诊治 SQTS 的危险分层和治疗方法仍不明确。除了安置植人性心脏复律除颤器（ICD）治疗最有效外，奎尼丁和氟卡尼也可减少恶性心律失常发生，但长期疗效尚不明确。 3、Brugada 综合征（BrS） （1）定义：Brugada 综合征是指心电图呈类右束支传导阻滞型、V1~V3导联ST段抬高伴发晕厥或猝死的一组病征。是一种编码离子通道基因异常所致的家族性原发性疾病，为常染色体显性遗传，东南亚人群发病率高。临床上主要病例为男性。已发现15个基因与BrS 有关。 （2）分子遗传特点 1) BrS1是位于第3对染色体p21-24上的心脏钠通道SCN5A基因突变所致。SCN5A基因突变造成通道失活电压降低，激活电压升高，使钠通道功能降低，动作电位平台期缩短或消失，易诱发2 相折返性心律失常。这种钠通道的失活还具有温度依赖性，因而发热时可使隐匿的Brugada 综合征显现并且危险性增加。 2) BrS2是位于第3对染色体p22.3上的心脏GPD1-L基因突变所致。GPD1-L是编码甘油-3-磷酸脱氢酶1 蛋自的基因，其发生错义突变（A280V），可使钠通道功能降低，INa内流减少。 3) BrS3是位于第12对染色体q13.3上的CACNA1C基因突变所致，其编码CaV1.2通道的α1亚单位，其突变导致CaV1.2通道功能减低，ICa内流减少。 4) BrS4是位于第10对染色体p12上的CACNB2b基因突变所致，其编码心脏CaV1.2通道的的β亚单位，其突变导致CaV1.2通道功能减弱。 5) BrS5 是位于第19对染色体q13.1上的SCN1B 基因突变所致。SCN1B基因编码心脏NaVl.5通道β1亚单位。β1亚单位在心脏中的生物功能是增加钠离子内流来改变NaVl.5 通道的功能，而SCN1B 基因突变则会使其功能减低。 6) BrS6是位于第11对染色体q13-14上的KCNE3 基因突变所致。KCNE3基因编码电压门控钾离子通道Kv4.3 的β亚单位，可调节多种钾离子通道电流，如Ito和Iks等。KCNE3 基因错义突变R99H，使Ito和Iks电流增大。 7) BrS7是位于第11对染色体q23.3上的SCN3B基因突变所致。其编码心肌钠离子β3亚单位以传导钠离子内流。SCN3B突变基因会时NaV1.5 通道功能减低，使得INa内流减少。 8) BrS8是位于第12对染色体p11.23上的KCNJ8基因基因突变所致。其基因编码的Kir6.1通道蛋白，是参与构成ATP依赖性钾通道的主要亚单位，突变可致IK-ATP减少。 还有其它与BrS有关的突变基因，如：CACNA2D1、DL-G1、HCN4、KCND3、KCNE5、MOG1、SLMAP等 （3）临床诊治 与危险分层相关的指标包括症状、家族史、基因、ECG 、电生理检查和药物激发试验等，但目前对这些指标的价值尚未达成一致。目前BrS 的基因测定不能用于危险程度分层，主要用于筛查无症状患者。主要通过调节右心室心外膜早期动作电位电流的再平衡来减轻动作电位的切迹形成，修复动作电位平台期，减少2 相折返从而降低恶性心律失常的发生，具有心脏选择性和特异性阻断Ito的药物将作为治疗Brugada.综合征的首选，但这类药物尚未在临床上应用。目前埋藏式心脏转复除颤器是治疗BsS和预防室颤和猝死的有效方法。 4、儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT） （1） 定义：CPVT是一种具有遗传特征的原发性心电疾病，以运动或激动后出现晕厥、猝死为主要临床表现，多无器质性心脏病，好发于年轻人群，具有较高的致死性。 （2） 分子遗传特点 目前发现RyR2 和CASQ2 两个基因变异与CPVT有关，大约占总数的60％。 1）CPVT1 是一种常染色体显性遗传性疾病。是位于染色体lq42-43上的RyR2基因突变所致，其编码RyR2通道蛋白（一种钙ryanodine 受体）。RyR2通道主要分布在心肌细胞肌浆网上，调节胞浆内游离钙的浓度和平衡。该基因突变，使得RyR2通道过度开放，导致舒张期肌浆网内Ca2＋漏到细胞内，细胞浆内Ca2＋浓度增加，诱发延迟后除极和触发活动增强，导致恶性心律失常。 2）CPVT2 是一种常染色体隐性遗传性疾病。是位于染色体1P13-21上的CASQ2 基因突变所致，其编码钙离子结合蛋白。在CASQ2基因的高度保守区发现D307H 突变，可降低肌浆网腔有效Ca2＋浓度，细胞内钙调节失常，Ca2＋浓度增加，诱发快速性心失常发生。 其它，CPVT3 是编码calmodulin蛋白的CALM1基因突变所致。CPVT4 是编码连接蛋白triadin的TRDN基因突变所致。CPVT5 编码Kir2.1通道蛋白的KCNJ2基因突变所致。 （3） 临床诊治 目前的研究表明, CASQ2 和RyR2 相关CPVT 临床特征几乎是一致的。治疗主要有以下几个方面： ① 由运动试验和动态心电图检测的、长期、足量的β-受体阻滞剂的应用。值得注意的是，目前β-受体阻滞剂的应用仅限于RYR2 相关的CVPT 和没有已知突变基因的CPVT 患者，而在CASQ2 相关的CVPT患者中的应用经验有限。② 氟卡胺通过抑制心肌RYR 受体从而抑制钙离子释放，可有效治疗CVPT。③ 埋藏式心脏转复除颤器( ICD) 的植入，仍强调在充分的β-受体阻滞剂基础上使用。 三、遗传离子通道病的基因型与表型关系 表型与基因型间并非人们所希望的那样一一对应。有相当一部分突变基因携带者心电图表现正常，如32％ LQTS 突变基因携带者QTc 在正常范围内，但他们较正常人群更易于发生心律失常；同样的表型可由多种基因突变引起，如LQTS 有多个致病基因；同一种基因的不同突变或同一突变又可导致不同的临床表型，如心脏钠通道基因SCN5A 突变可导致3 种疾病，LQTS、Brugada 综合征和家族性进行性心脏传导系统疾病，由此可见同样的单基因突变，由于突变位点的微小差异和/或微环境的改变，临床表现型复杂多变。目前发现的只有一种基因突变引起的Brugada 综合征，只占临床表型的20％。此外，同一基因型引起表型的重叠，临床心律失常间歇性发作的机制尚有待阐明。目前认为修饰基因、环境因素、心脏结构改变均参与基因型与表型间关系，而离子通道表达自身稳定性调节（正、负反馈机制）也在生长过程、病理环境及药物作用下维持心肌细胞稳定电生理表型中起重要作用。 四、展望 2011年美国心律学会/欧洲心律学会发表了《心脏离子通道病与心肌病基因检测专家共识》和2011 年中华医学会心血管病学分会和《中华心血管病杂志》编辑委员会专家组发布了《心脏离子通道病与心肌病基因检测2011 中国专家共识》，系统地阐述了基因检测在遗传性心律失常中的价值，评估了基因检测结果对不同种类的遗传性心律失常的诊断、预后、治疗和预防的影响。对明确我国基因突变的特点在预防和治疗心源性猝死中具有重要意义。 五、参考文献 Abriel, H. and E.V. Zaklyazminskaya, 2013, Cardiac channelopathies: genetic and molecular mechanisms, Gene 517, 1. Ackerman, M.J., S.G. Priori, S. Willems, C. Berul, R. Brugada, H. Calkins, A.J. Camm, P.T. Ellinor, M. Gollob, R. Hamilton, R.E. Hershberger, D.P. Judge, H. Le Marec, W.J. McKenna, E. Schulze-Bahr, C. Semsarian, J.A. Towbin, H. Watkins, A. Wilde, C. Wolpert and D.P. Zipes, 2011, HRS/EHRA expert consensus statement on the state of genetic testing for the channelopathies and cardiomyopathies this document was developed as a partnership between the Heart Rhythm Society (HRS) and the European Heart Rhythm Association (EHRA), Heart Rhythm 8, 1308. Priori, S.G., A.A. Wilde, M. Horie, Y. Cho, E.R. Behr, C. Berul, N. Blom, J. Brugada, C.E. Chiang, H. Huikuri, P. Kannankeril, A. Krahn, A. Leenhardt, A. Moss, P.J. Schwartz, W. Shimizu, G. Tomaselli and C. Tracy, 2013, HRS/EHRA/APHRS Expert Consensus Statement on the Diagnosis and Management of Patients with Inherited Primary Arrhythmia Syndromes: Document endorsed by HRS, EHRA, and APHRS in May 2013 and by ACCF, AHA, PACES, and AEPC in June 2013, Heart Rhythm 10, 1932. Schwartz, P.J., 2013, Practical issues in the management of the long QT syndrome: focus on diagnosis and therapy, Swiss Med Wkly 143, w13843. Schwartz, P.J., M.J. Ackerman, A.L. George, Jr. and A.A. Wilde, 2013, Impact of genetics on the clinical management of channelopathies, J Am Coll Cardiol 62, 169. |
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