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P.肾脏替代治疗（RRT） 1.建议对伴有急性肾损伤（AKI）的脓毒症患者给予持续肾脏替代治疗（CRRT）或间歇肾脏替代治疗（IRRT）（弱推荐，中等质量证据）。 2. 建议对血流动力学不稳定的脓毒症患者使用CRRT管理液体以便实现液体平衡（弱推荐，极低质量证据）。 3. 不建议将肾脏替代治疗用于仅有血肌酐水平升高或少尿，而无其它明确血液透析指征的脓毒症AKI患者（弱推荐，低等质量证据）。
理论基础：虽有很多非随机研究持续肾脏替代治疗有不显著的改善存活率的趋势，但两项荟萃分析显示持续和间歇肾脏替代治疗对患者的住院病死率的影响并无显著差异。即使采取严格的随机对照试验，依然未发现两种方式之间哪个有明显优势。迄今为止，已发表的五项前瞻性随机对照试验，其中四项并未发现病死率方面有显著差异，但有一项试验发现连续治疗组的病死率显著提高，但该组的不平衡随机选择导致了该组疾病严重程度的基线值更高。当使用多变量模型对疾病严重程度进行校正之后，各组之间病死率无明显差异。在大多数对重症患者进行肾脏替代治疗模式的比较中，已包括一小部分结果和较高的研究偏倚(比如，非随机分组、研究期间治疗方案的修改、各种连续肾脏替代治疗模式的组合、少数非同质患者的入组)。近期最大规模的RCT 研究纳入了360 位患者，发现连续和间歇治疗组之间的存活率并无显著差异。所以，我们判断整体证据的确定程度是中等, 并不支持连续肾替代治疗是脓毒症患者的独立需求。 该版指南的修订，在评价两种方法（连续肾脏替代治疗VS 间歇肾脏替代治疗）的血流动力学耐受性问题上，目前尚无更多的RCT证据支持哪种更好。因此，目前呈现的证据是有限和不连续的。两项前瞻性研究显示连续模式具有更好的血流动力学耐受性，但局部的组织灌注并无改善和生存率并无益处。在其他四个有关两种模式（连续肾脏替代治疗VS 间歇肾脏替代治疗）的前瞻性研究中未发现平均动脉压存在任何显著差异，或收缩压显著下降。有关液体平衡的管理方面，两项研究显示连续肾脏替代疗在达到理想目标上有更好效果。 另外两项RCT 研究显示，CRRT的治疗剂量对AKI患者预后是有影响的，但在这两项研究中纳入的脓毒症伴AKI患者接受大剂量RRT时，病死率方面无任何差异。同样还有两项大样本多中心随机对照研究（美国急性肾衰竭临床试验研究网以及在澳大利亚和新西兰举行的RENAL研究）也比较了肾脏替代治疗剂量，结果同样显示更大剂量的肾脏替代治疗并无益处。一项囊括了所有相关RCT的脓毒症的荟萃分析显示：在RRT治疗剂量和病死率之间的关系上无任何显著差异。但有关治疗剂量评价的问题上更倾向于>30 mL/kg/h。但由于研究中存在风险偏倚，不连续和不精确，评价的可靠性非常低，结果未能显示出治疗剂量和病死率之间有任何显著关系；因此，该问题尚需进一步研究。CRRT的标准剂量应为 20-25 mL/kg/ h（即废液生成速度）。 2002年一项小样本研究，评价了肾脏替代治疗治疗时机的“早”或“晚”问题；但此研究中仅纳入了4例脓毒症患者，并未显示出早期CRRT的益处。之后，在2016年发表的两项RCT研究表明，肾脏替代治疗对病死率而言存在获益或有害两方面可能性，早期肾脏替代治疗会增加透析的使用和中心静脉导管感染的机率。但这两项研究中纳入对象的标准不同和开始肾脏替代治疗治疗的时机不同。根据间接资料（很多非脓毒症患者）和不准确的病死率得出的结果可靠性较低。有害的可能性（比如，中心静脉导管的感染）促使我们权衡风险与获益而反对“早”开始肾脏替代治疗。同时，无法预料的成本效益比似乎超过预期结果；因此，我们建议对脓毒症伴AKI患者，若仅仅肌酐水平升高或无尿，但无其它明确透析指征时，不建议行肾脏替代治疗。 Q.碳酸氢盐治疗 1. 对于因低灌注导致的乳酸酸血症，且 pH ≥ 7.15 的患者，不建议使用碳酸氢钠治疗以期改善患者的血流动力学状态或减少对缩血管药物的使用（弱推荐，中等质量证据）。 理论基础：虽然在碳酸氢钠对有些允许性高碳酸血症ARDS患者限制潮气量有用，但尚无证据支持将碳酸氢钠用于因低灌注导致的乳酸酸血症的脓毒症患者。对乳酸酸中毒患者，两项盲法、交叉随机对照试验比较了等摩尔数生理盐水和碳酸氢钠对血流动力学变化或缩血管药物需求的影响，结果显示两者之间的效果无显著差异。由于在这些研究中 pH < 7.15 的患者数量很少，所以，我们因证据的严重不确切而下调证据的级别；况且，研究中的对象并非仅仅为感染性休克，还包括了其它疾病（如肠系膜缺血）。碳酸氢钠可引起钠和水超负荷、增加血乳酸和 PCO2水平、降低血清离子钙水平，但这些参数与预后的直接关系尚不清楚。对低 pH 值患者使用碳酸氢钠，碳酸氢钠对血流动力学变化和缩血管药物需求的影响，如同对任意 pH值患者使用碳酸氢钠对临床结果的影响一样，均为不清楚。目前尚无研究探讨碳酸氢钠的治疗与预后的关系。该推荐意见自2012年至今未变。 R.静脉血栓的预防 1.推荐在无禁忌情况下使用药物 [普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）]预防静脉血栓（强推荐，中等质量证据）。 2.推荐在无低分子肝素（LMWH）使用禁忌时，使用低分子肝素（LMWH），而不是普通肝素（UFH）预防静脉血栓（强推荐，中等质量证据）。 3.建议在可行情况下，使用药物与机械联合进行静脉血栓预防（弱推荐，低质量证据）。 4.当药物预防静脉血栓有禁忌时，建议使用机械预防（弱推荐，低质量证据）。 理论基础：ICU 患者具有发生深静脉血栓 (DVT) 和肺栓塞(PE)的风险。ICU内继发性DVT的发生率高达10%，继发性PE的发生率约为2-4%。脓毒症和感染性休克患者具有上述并发症的高风险倾向。此类患者经常使用缩血管药物，是ICU继发性DVT的独立危险因素。 一项对重症患者使用UFH 或LMWH进行药物预防的荟萃分析显示，能够显著降低DVT 和PE，同时并未明显增加出血性并发症。尽管差异无统计学意义，但接受药物预防的患者病死率更低。包括在2012年指南中引用的荟萃分析在内所有研究均推荐药物预防。自荟萃分析和之前发表的指南(ESM 12)之后，没有发表新的关于此主题的前瞻性随机对照研究。但支持药物预防的这些资料在某种程度上被认为是间接的。除了一个大型前瞻性RCT研究通过分为安慰剂、UFH、LWMH三组比较以drotrecogin alfa治疗的脓毒症患者VTE，所有研究中群体都是重症患者。总之，尽管由于被研究对象是间接的而证据被调整到中等，但基于药物预防的有效性，我们依然强烈推荐对重症患者使用药物预防VTE。 一些研究比较了使用LMWH 和UFH对重症患者VTE的预防的作用。在Alhazzani等人的一个包括四项研究的荟萃分析之后我们尚未发现更新的研究。该荟萃分析发现，与接受UFH预防相比，接受LMWH的患者DVT的总体发生率更低，且总体病死率降低了7%；但二者之间的差异无统计学意义。在这些评价PE的研究中，接受LWMH预防的患者PE的发生率显著降低。如同所有对VTE药物预防的研究，只有一项研究仅限于脓毒症患者，而且该研究在所有患者中均使用了重组活化蛋白C。另一项荟萃分析发现，LWMH在降低重症患者DVT和PE发生率方面比UFH更有效，但该作者的这项荟萃分析中包括了严重创伤患者。 在所有使用LMWH预防的研究中，均已将LMWH与每日两次使用UFH进行了比较。但在重症患者中没有高质量的研究直接比较LWMH与每日三次使用UFH之间的差异。 2011年发表的一项荟萃分析，间接比较了内科重症患者接受每日两次和每日三次UFH的有效性差异，结果为阴性。然而，另一项综述和荟萃分析（也是间接比较）表明，每日三次UFH的预防效果更好，但出血率更高。 Cochrane评价显示，尽管在研究中未指定脓毒症或重症患者，但在术后与接受UFH的患者相比，接受LMWH的患者发生肝素诱导性血小板减少症（HIT）的几率可大幅降低。最后，一项基于LMWH 对 UFH的成本效益分析研究显示，尽管购买LMWH的成本更高，但可降低总体护理成本。总之，使用LMWH 的期望结果（即，PE，HIT，节省成本和易于管理）已明确地超过了不良后果; 因此，我们强烈推荐尽可能使用LMWH代替UFH。然而，由于该方面的证据源于研究中间接的研究对象，还有LMWH仅仅系统地与每日两次的UFH比较，而没有与每日两次的UFH比较，所以只作为中等质量证据。 一般来说，建议对肾功能障碍的患者使用LMWH需要谨慎。初步研究表明，对肌酐清除率<30mL / min的患者使用达肝素钠时，抗-Xa水平不会蓄积，因此这些患者被纳入了PROTECT研究。在实际研究中，分析了118例肾衰竭患者，其中60例被随机分到达肝素钠组，58例被随机分到UFH组。与UFH组相比，接受达肝素钠的患者无不良反应的证据。但接受达肝素钠治疗的少数患者的疗效并不优于UFH。这些研究者推测，其它类型的LMWH可安全地用于肾衰竭患者，但必须承认尚无其它高质量的数据支持这一理论。因此，LMWH对合并肾功能障碍的脓毒症患者或许是一种选择，但支持的数据相当有限。 药物预防和机械预防（间歇充气加压装置和/或逐段加压弹力袜）联合使用是脓毒症和感染性休克重症患者的潜在选择。但对于此问题，没有在脓毒症患者甚至一般的重症患者中进行的高质量研究。 Cochrane评价了11个关于外科患者的研究，结果表明联合预防比单独使用任何一种方式更有效。但由于研究对象的间接性和评价的不精确性，证据的质量很低。因此，对于脓毒症或感染性休克重症患者VTE的联合预防只能给出弱推荐。近期美国胸科医师学会指南对重症患者没有推荐联合预防，但建议高风险手术患者使用机械和药物联合预防。 多数脓毒症患者可能具有使用药物预防的相对禁忌症。这些患者或许可以选择使用间歇充气加压装置和/或逐段加压弹力袜的方式进行机械预防。然而，在重症患者中有关使用这种方法的数据相对较少。已发表的两个荟萃分析，研究对象主要是接受矫形手术的患者，比较机械预防与无联合预防的使用情况。前者侧重于使用逐段加压弹力袜进行机械预防，后者侧重于使用间歇充气加压装置进行机械预防。在这些荟萃分析中，两种方式（间歇充气加压装置和/或逐段加压弹力袜）似乎比无机械预防更有效，但部分患者在两组中都接受了药物预防，从而使得该证据变为间接性证据。在一项纳入798例患者的队列研究中，尽管研究者使用倾向评分进行风险调整后得出结论：间歇充气加压装置是重症患者VTE机械性预防的唯一有效手段，但在该研究中所有患者都大量使用了药物预防。总之，基于这些数据，我们对有使用药物预防禁忌的脓毒症重症患者，使用机械预防的意见是弱推荐。非常有限的证据表明，对于重症患者使用间歇充气加压装置可能比单独使用逐段加压弹力袜效果更好，使其成为机械预防的优选方式。 S.应激性溃疡的预防 1. 推荐对于有胃肠道出血风险的脓毒症或感染性休克患者进行应激性溃疡的预防（强推荐，低质量证据） 2.建议使用质子泵抑制剂(PPIs)或H2受体阻滞剂（H2RAs）预防应激性溃疡（弱推荐，低质量证据） 3. 不推荐对于没有胃肠道出血风险的患者进行应激性溃疡的预防（BPS） 理论基础：危重病人发生应激性溃疡与发病率和死亡率有关。确切的机制尚不完全清楚，但被认为与抗胃酸保护机制的破坏，胃粘膜灌注不足，体内酸性物质产生增加、和消化道氧化损伤有关。机械通气大于48小时和凝血功能障碍是危重病人胃肠道出血的重要危险因素。一项国际队列研究表明，肝脏疾病，需要行RRT，器官功能障碍评分高是出血的独立危险因素。一项多中心前瞻性队列研究发现，临床严重胃肠道出血发生率为2.6%（95% CI 1.6-3.6%）；另一项观察性研究提示更低的发生率。 近期一项系统性回顾研究和20例RCT的荟萃分析分析了预防应激性溃疡的安全性和有效性。中等质量证据表明，与未预防性治疗组相比，使用PPIs或H2RAs减少了应激性溃疡的发生（RR 0.44；95% CI 0.28-0.68）；低质量证据表明无统计学意义的肺炎风险增加（RR 1.23；95% CI 0.86-1.78 ）。近期一项大的前瞻性回顾性队列研究分析预防应激性溃疡对脓毒症患者的影响，结果指出预防性治疗与未预防性治疗组相比艰难梭状芽胞杆菌感染风险两者差异无统计意义。预防性治疗药物的选择应该根据病人的特点、病人的价值取向和偏好、以及当地艰难梭状芽胞杆菌感染及肺炎发生率。 尽管已发表的RCTs并不完全包括脓毒症患者，但是消化道出血的危险因素常常存在于脓毒症和感染性休克患者中，因此，用这些结果形成我们的推荐是可以接受的。基于现有的证据，预防应激性溃疡的预期后果超过了不良后果；因此，我们做出了一个强推荐：存在危险因素的患者中使用应激性溃疡预防。在ICU住院期间，没有危险因素的患者不太可能发展成临床上严重的消化道出血；因此，只有存在危险因素时，才使用应激性溃疡预防，并且应当定期评估是否继续应用应激性溃疡预防。 一些调查研究表明在北美、澳大利亚和欧洲质子泵抑制剂是最常用的，其次是H2受体阻滞剂。近期的19个RCT研究的meta分析表明在预防胃肠道出血质子泵抑制剂比H2受体阻滞剂更为有效（RR 0.39；95% CI 0.21-0.71；P=0.002；中等质量），肺炎风险的增加两者无统计意义（RR 1.17；95% CI 0.88-1.56； P=0.28；低质量）；与之前的一项meta分析结果相似。没有RCT研究报道艰难梭状芽胞杆菌感染的风险，然而大量的回顾性队列研究显示质子泵抑制剂与H2受体阻滞剂相比梭状芽孢杆菌感染风险更低(2.2 vs 3.8%,p < 0.001；极低质量证据)。缺乏关于病人对这些药物的临床疗效和安全性的看法和偏好的研究。此外，成本效益分析结论存在差异。 因此,在预防胃肠道出血的获益与潜在的感染性并发症的危害之间必须加以权衡。（低质量证据）。预防性治疗药物的选择大多数是根据病人的特点，病人的价值取向，当地胃肠道出血、肺炎和艰难梭状芽胞杆菌感染的流行病学。建议以上情况的不确定性，我们不认为一种药物优于另一种药物。 |
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