超低出生体重儿呼吸管理的研究进展（值得收藏）

摘要：随着辅助生育技术及新生儿重症监护室的发展，超低出生体重儿存活率逐渐增加。由于超低出生体重儿肺发育不成熟，一些产前干预、复苏策略及产后的呼吸管理对于该类患儿长期存活及远期预后具有重要意义。无创性呼吸支持策略可以减少机械通气产生的气压伤、容量伤及氧化应激损伤。吸入性NO、体外膜肺等呼吸支持策略还有待深入研究。

关键词：超低出生体重儿；呼吸管理；无创性呼吸支持

超低出生体重儿(extremelylow birth weight infants，ELBWI)指出生体重<1000g的婴儿，大部分胎龄在28周以下。随着辅助生育技术的提高，多胎、ELBWI逐渐增多。日本2005年ELBWI出生率3‰,美国2000年至2005年出生体重<500g活产儿发生率由0.12%上升至0.18%。2005年调查显示，我国早产儿发生率为7.8%，ELBWI为1.1%。从20世纪70年代起随着持续气道正压通气(continuouspositive airway pressure,CPAP)在早产儿中的应用及近年来新生儿重症监护室（neonatalintensive care unit,NICU的发展及转运技术的提高、呼吸管理的改进，ELBWI存活率逐年增加，但发生呼吸窘迫窘迫综合征(respiratory distress syndrome，RDS)及支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)等并发症并没有降低，因此如何预防及治疗RDS，同时减少BPD发生，改善长期神经预后，使ELBWI呼吸管理成为早产儿管理的重点。

1.超低出生体重儿肺发育特点

20世纪90年代初，英国Morley等对早产儿的研究结果提示：出生体重与机械通气的发生率有一定的相关性，这与ELBWI本身肺发育不成熟相关。胎儿的肺发育包括胚胎期、假腺体形成期、小管形成阶段、终末肺泡囊阶段和晚期肺泡五个阶段。18周左右终末细支气管发育出呼吸性细支气管，24周时发育成肺泡囊，并出现层状小体及产生肺表面活性物质（pulmonary surfactant，PS）的酶，此时Ⅱ型肺泡上皮细胞尚不成熟，PS合成不足。孕晚期胎肺成熟主要以微血管和肺泡结构发育为主，淋巴管清除肺液，使肺泡成为能进行气体交换的单位。诱发早产的主要因素产前感染和炎症反应以及产后呼吸支持策略产生的氧化应激反应，将导致肺部微血管发育异常及肺泡化受阻，从而形成BPD。

2.超低出生体重儿呼吸管理

早产儿呼吸支持策略一直是热门的研究主题，在20世纪60年代机械通气发明之前，对于早产儿进行性呼吸衰竭唯一的治疗方法就是氧疗。Jobe认为：一些临床干预，如产前激素、产后PS和使用温和的通气策略可以增加极早产儿对环境的适应性，改善预后。欧洲新生儿RDS防治指南2013提出：许多针对早产儿的临床经验尚无证据，比如早产儿的氧疗、正压通气等或许会有害。PS替代治疗对于防止RDS至关重要。阴道早期CPAP的使用，预防性使用PS的适应证也随之改变。机械通气在挽救生命的同时也可能造成肺损伤。应尽量使用无创性呼吸支持(如CPAP)以尽可能减少肺损伤。

2.1产前激素

最近Kunzmann等对炎症反应与肺发育的研究表明，适当的产前炎症反应可以促进胎肺成熟；而过度的炎症反应导致肺损伤和胎肺的重塑。一方面，产前炎症通过诱导白细胞介素-lα产生，增强肺表面蛋白和磷脂的合成，从而促进肺成熟。另一方面，过度的炎症反应影响生长因子表达，如细胞转化生长因子-β、结缔组织生长因子、成纤维细胞生长因子-10、骨形成蛋白-4等气管分支成形所必需的调节因子。这些生长因子缺乏可导致肺泡和微血管结构的简单化，产生类似于BPD的组织学改变。

因此认为由母体提供的生理剂量的糖皮质激素可以诱导肺结构的成熟、肺间质变薄和PS系统的成熟，促进ELBWI肺成熟Mori等临床研究也证实，产前糖皮质激素可以降低胎龄22-23周早产儿病死率。建议对于胎龄22-23周可能早产的胎儿应考虑产前糖皮质激素治疗。美国学者Smith等近期在美国国家儿童健康和人类发育研究所(National Instituteof Child Health and Human Development,NICHD)新生儿研究网对20个新生儿中心2002年至2008年收治的出生体重401-1000g、胎龄22-27周早产儿的研究表明：产前激素的使用率从28%-100%不等，而使用率越高的新生儿中心，新生儿病死率或视网膜病变、败血症、坏死性小肠结肠炎的患病率较低。在超早产儿管理中产前激素使用频率越高，早产儿预后相对越好。产前激素通过促进ELBWI肺成熟，增加存活率的同时减少相关并发症。

2.2 产房内复苏

2.2.1 是否进行复苏

2002年至2003年美国NICHD新生儿研究网对胎龄<28周的新生儿产房内复苏的随机对照试验中，按胎龄分组胎龄<23周新生儿，按体重分组体重<600g的新生儿均需要产房内气管插管复苏治疗。2008年国际指南建议对于胎龄<23周早产儿复苏通常是无效的，而胎龄>23周的早儿是否复苏由父母与临床医师共同决定。

美国新生儿复苏指南指出，对于极早产新生儿，出生时没有生存迹象，可以不考虑积极复苏。ELBWI复苏，特别是超早产儿因各国家法律、道德等不同，尚面临一定伦理问题，没有统一的国际标准。大部分澳大利亚医院在产房内复苏时认为，胎龄<23周不考虑复苏，而胎龄>25周常规复苏。2010年新生儿复苏项目对新生儿复苏指南的最新修订认为：对于极早产儿如胎龄<23周或出生体重<400g，需与父母达成共识后放弃复苏，而以提供舒适的护理为主要目的。

2.2.2 正压通气复苏装置的选择

常用的正压通气复苏装置包括：自动充气式气囊、气流充气式气囊和T-组合复苏器。对于ELBWI来说，澳大利亚墨尔本皇家妇女医院Dawson等在ELBWI复苏过程中提供正压通气时，对比T-复苏器与自动充气式气囊在改善氧合方面并无显著差异。但对比自动充气式气囊、气流充气式气囊、T-组合复苏器提供正压通气时发现，T-复苏器可以提供更准确和恒定的吸气峰压与呼气末正压。总体认为ELBWI复苏过程中T-复苏器是首选。

2.2.3 产房内复苏与预后

Wyckoff等对产房内心肺复苏(deliveryroom cardiopulmonary resuscitation, DR-CPR)的研究表明：DR-CPR是ELBWI神经发育损害的独立危险因素，1333例接受DR-CPR组在出生体重和胎龄均较没有接受组低；且发生气胸、Ⅲ-Ⅳ级脑室内出血、BPD发生率及120d内病死率更高。产房内心肺复苏预示着ELBWI死亡及神经发育损害风险性大。有必要探寻新的ELBWI产房内心肺复苏策略。

2.3 PS

2.3.1 PS的应用现状

PS通过降低肺泡表面张力，促进肺泡复张，阻止肺泡塌陷，保持足够的血气交换以减少机械通气，增加功能残气量，改善通气/血流比，减少肺内分流。临床研究支持PS可减少RDS、气胸、BPD的发生。2011年对欧洲173家NICU的问卷调查发现：NICU均使用动物源性的PS作为替代治疗，使用最广泛的是猪肺磷脂(Poractant)，占86%，最常用的首次剂量100mg/kg，39%的NICU会在生后15min内预防性使用。目前何时予以第一剂PS治疗，仍是争议最大的。现最常用的方法是气管内给药。Tarawneh等对气管内使用PS并发症的前瞻性观察研究发现，在39例使用PS，有6例发生严重呼吸道梗阻，其中5例为ELBWI，建议在使用PS过程中如ELBWI表现出呼吸道梗阻时，需要快速短暂增加吸气正压。

早产儿预防性与选择性使用PS的meta分析结果显示：在CPAP广泛使用之前预防性使用PS可明显降低肺气漏及病死率。然而，随着产前激素和产后CPAP的使用，早期CPAP联合选择性PS治疗，与气管插管预防性给予PS治疗相比，可降低BPD发生危险及病死率。

2.3.2 使用PS后呼吸管理

Finer等首次提出早期使用CPAP，暂时插管使用PS后拔管，可使新生儿机械通气比率由80%下降至40%，但Lista等认为机械通气联合PS替代是治疗早产儿RDS的重要手段，通过不同模式的机械通气可以促进PS均匀分布、获得均匀的肺容量，对改善呼吸预后有重要作用。2013年Leone等对INSURE(INtubation-SURfactant-Extubation)技术的大样本随机对照试验研究后认为，需要PS救治的新生儿，采用经鼻持续气道正压通气（NCPAP）-补充INSURE技术可以有效改善氧合，并保持最优氧合，减少呼吸系统并发症(如气胸、BPD)，降低病死率。

PS替代治疗对于防止RDS至关重要，但是根据不同胎龄，给予的最佳剂量、时间尚不明确，在EL-BWI使用PS尚面临发生严重呼吸道梗阻的危险，早期NCPAP的应用已经改变了预防性使用PS的适应证，PS联合NCPAP，特别是INSURE技术在ELBWI的应用广受推崇，但尚需要大样本的研究支持。

2.4 无创正压通气

无创正压通气是指利用正压通气技术（主要采取经鼻或面罩、喉罩等方式）进行机械通气，目的是减少气管插管或气管切开及其严重的并发症。无创正压通气主要包括NCPAP、经鼻间歇正压通气(nasal intermittent positivepressure ventilation，NIPPV)和经鼻高频通气（nasal high-frequency ventilation，NHFV）。国内学者认为无创性呼吸支持具有较高的研究价值。国内各新生儿中心主要使用NCPAP，欧美国家应用NIPPV较多。近日耶鲁大学Bhandari回顾过去5年使用无创性呼吸支持对BPD发生率的影响，发现无创性呼吸支持有降低BPD的潜力，建议对于ELBWI使用NCPAP和NIPPV等无创性呼吸支持。

2.4.1 CPAP

CPAP使有自主呼吸的婴儿在整个呼吸周期均接受呼吸机供给高于大气压的气体压力，吸气时气体更容易进入肺泡内，可减少呼吸功；呼气时防止肺泡萎陷，以增加功能残气量。1971年美国加利福尼亚大学Gregory教授首次将CPAP应用于RDS患儿，改善氧合，增加并保持功能残气量，促进气体交换，减少急性肺损伤，有助于保持稳定的肺容量。

大量临床试验研究显示，CPAP应用于ELBWI呼吸管理中，有减少肺损伤、改善呼吸预后、减少并发症、不影响长期神经发育预后等方面的优势。而早期使用NCPAP是早产儿呼吸支持的安全策略，可以作为插管机械通气的替代治疗。总体来说可以改善ELBWI预后。Aly等回顾分析ELBWI早期使用CPAP的疗效，发现随着年份逐渐增长，早期NCPAP使用率逐渐增加，伴随着ELBWI存活率由19.2%增加至70.4%，同时BPD、败血症、平均机械通气时间均下降，而平均日增长体重逐渐增加。

德国Roehr等研究早期CPAP对ELBWI肺功能的影响，他将有自主呼吸的早产儿分为NCPAP组或气管插管 PS 机械通气组。对比两组足月8周后肺功能情况，发现早期使用CPAP可以缩短呼吸支持时间，改善呼吸力学及降低呼吸功。

2010年Miller对1999年至2009年关于ELBWl呼吸支持策略的系统回顾研究中，推荐无创性呼吸支持策略，如NCPAP。在为ELBWI提供呼吸支持时，临床医师有责任考虑个体化的呼吸支持及结合临床状况，进行全身系统的综合治疗。建议：(1)对于有自主呼吸的ELBWI最初使用NCPAP；(2)为使用PS可短暂的使用气管插管；(3)根据个体生理需要尽早拔除气管插管。对于NCPAP的选择尚需进一步多中心、随机临床试验研究。

目前大多数对ELBWI的CPAP参数设置：CPAP参数设定应结合病情，一般PEEP范围4-6cmH₂O(1cmH₂O=0.098kPa)，维持PaCO₂45-65 mmHg (1mmHg=0.133kPa)，PaO₂50-70mmHg。可以接受的pH为7.25-7.35，一般不低于7.20。

2.4.2 CPAP失败的高危因素

De Jaegere等对胎龄<30周早产儿早期使用NCPAP失败的危险因素进行多元logistic回归分析发现：182例早产儿中，62例生后72h内NCPAP失败。出生体重≤800g、男性、生后1-2h内吸入氧浓度>0.25与早期NCPAP失败有关。建议结合患儿性别、出生体重、吸入氧浓度，个体化预测胎龄<30周早产儿早期CPAP治疗效果。澳大利亚Dargaville等对胎龄25-32周早产儿CPAP失败的原因分析显示：297例使用CPAP患儿，22%在72h内需插管机械通气，与胎龄低、影像学表现有中一重度的RDS有关。多因素分析显示，生后1h内吸入氧浓度≥0.3与预后不良有关。葡萄牙Rocha等对胎龄<30周早产儿早期CPAP失败相关的危险因素分析显示：生后最初1h内需要氧气复苏、男性、CPAP压力超过125pxH2O、需要PS治疗是胎龄26-30周早产儿早期NCPAP失败的危险因素。对于男性、出生体重低、胎龄小的ELBWI，如有中重度RDS，需要密切监测CPAP疗效。

2.4.3 NIPPV

NIPPV是一种在CPAP基础上叠加的模式，有助于更好地改善通气，对有自主呼吸的患儿同步触发呼吸的无创通气技术。无论是非同步化的NIPPV或是可以同步化的NIPPV在改善早产儿通气方面都有显著效果。

大量RCT试验结果支持NIPPV可作为早产儿呼吸支持的首选。Bhandari等2007年对RDS患儿呼吸支持的使用PS后拔管 同步间歇正压通气(SNIPPV)与常频通气的随机对照试验研究发现，出生体重600-1250g RDS患儿使用PS后早期拔管进行SNIPPV能明显降低病死率及BPD的发生率，认为低体重的早产儿适于选择SINPPV通气模式。美国NICHD新生儿研究网2009年对出生体重≤1250g新生儿使用SNPPV的研究中，SNIPPV较NCPAP可以减少再插管率，按出生体重分组来看，在出生体重500-750g组中，使用SIPPV较NCPAP可降低BPD发生率及病死率，减少神经发育损害。2011年Kumar等在评价NIPPV对体重<2000g早产儿机械通气拔管中的作用时发现，NIPPV作为无创性通气的呼吸管理策略，可以有效地降低早产儿拔管失败率而不发生严重的不良反应。

2.4.4 NCPAP与NIPPV

2012年Ramanathan等对比NCPAP与NIPPV的多中心、随机、对照试验研究中，纳入了110例胎龄<30周的早产儿，NIPPV与NCPAP相比可以减少生后1周内需要气管插管机械通气治疗，并缩短机械通气时间，减少早产儿BPD的发生。Meneses等在2012年对NIPPV与NCPAP对早产儿RDS的系统回顾与Meta分析中纳入360例新生儿，NIPPV组较NCPAP组在生后72h内机械通气率显著下降，而在BPD、气胸、坏死性小肠结肠炎、脑室内出血等方面两组差异无统计学意义。

总体来说无创正压通气是ELBWI呼吸支持的首选策略，但对于ELBWI，NCPAP与NIPPV的选择及参数设置尚需更多的研究支持。

2.5 吸入性NO

NO是一种具有自由基特点的气体分子，具有调节血管平滑肌张力的作用。吸入性NO可以选择性地扩张肺血管、抑制肺部血小板聚集、抑制肺部炎症细胞、趋化因子，抑制炎症因子的合成释放。目前主要用于治疗肺血管痉挛导致的呼吸衰竭和肺动脉高压。对于足月儿和近足月儿研究文献中，吸入性NO有明确的改善氧合、纠正低氧血症作用，显著减少对体外膜肺的依赖和降低病死率。

国外吸入性NO在早产儿中的应用，主要是以下三种：危重早产儿低氧血症的抢救治疗，早产儿RDS早期支持治疗及具有发生BPD高危早产儿的预防治疗。但目前的Meta分析结果均认为吸入性NO在治疗早产儿中临床疗效不明确，需要进一步的研究支持。实验室研究认为NO有促进肺泡增殖，抑制纤维化等作用，但吸入性NO对于ELBWI治疗RDS和预防BPD尚无相关研究，目前一般不推荐吸入性NO治疗ELBWI。

2.6 体外膜肺

体外膜肺的本质是一种改良人工心肺机，最核心的设备是膜氧合器和血泵，分别起人工肺和心脏的作用。通过静脉内导管把静脉血引入体外，然后经过体外氧合器进行氧合，氧合后的血液再重新通过静脉或动脉输回体内。在新生儿应用主要是先天性膈疝和胎粪吸入综合征等疾病所致的低氧血症和持续性肺动脉高压。其安全性及有效性已得到证实，但胎龄越小，体外膜肺失败的风险越大。目前尚无应用于ELBWI的临床报道。

来源：黄文娣（综述）、邓春（审校），国际儿科学杂志，2014年5月第41卷第3期