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接受抗凝治疗病人围手术期药物管理方法与策略 樊林，李徐奇 中国实用外科杂志 2017 Vol.37(2) : 136-140
外科医师在临床工作中越来越多地面临围手术期血栓栓塞与出血的矛盾问题。对拟手术且正接受抗凝治疗的病人进行有效评估，围手术期制定合理替代方案，采取正确的药物管理方法与策略，谨慎评估血栓栓塞和出血风险，以指南为核心进行个体化抗凝，以保证病人围手术期安全过渡。
止血；抗凝药物；围手术期 中图分类号：R6 文献标志码：A 作者单位：西安交通大学第一附属医院普通外科 通信作者：樊林 E-mail：linnet@mail.xjtu.edu.cn 目前，长期接受抗凝或抗血小板治疗病人需要外科手术的情况时常发生。对这类病人围手术期药物策略的选择是临床实践中的一大难题［1］。一方面，抗凝治疗的中断将使病人血栓栓塞的风险增加，风险的程度明显不同。另一方面，如果继续抗凝治疗，则出血性并发症的风险增加，当然这同时也受到病人手术类型的影响。此外，在围手术期持续抗凝治疗，可能会导致存在出血性并发症的病人抗凝治疗被非计划中断，甚至效果逆转，随后其血栓栓塞的风险反而增加。因此，对于病人个体，在制定管理建议之前必须考虑这些问题。
对于接受抗凝治疗的病人，抗凝和（或）抗血小板药物的围手术期管理，是通过综合评估其围手术期的血栓栓塞事件风险和出血事件风险来确定的。术前应该对病人实施多学科评估，并根据评估结果决定围手术期是否可以安全地暂停抗凝药物，以及暂停药物期间是否需要考虑抗凝桥接治疗。 1.1 血栓栓塞风险评估 虽然观察性研究显示因手术简单地中断华法林治疗的总体术后血栓栓塞率很低［2］，但在以往，抗凝治疗的短暂中断期间，是否继续抗凝取决于病人的血栓栓塞风险。围手术期血栓栓塞风险的分层建议见表1［3］。对于心房颤动（AF）病人，通常使用CHADS2 评分评价围手术期风险分层。对于静脉血栓栓塞症（VTE）病人，主要考虑最近的血栓栓塞事件和是否存在潜在的血栓形成危险因素。对于具有人工心脏瓣膜的病人，考虑因素包括瓣膜的位置、类型以及先前中风或短暂性脑缺血发作病史。
该种评估方法认为：具有≥10％的年度血栓栓塞风险的病人被分类为血栓栓塞事件的“高风险”，具有5％～10％年度风险的病人被分类为“中度风险”，具有<>％的年度血栓栓塞风险被归类为“低风险”。然而，病人的个体特征可以改变这种风险分层。例如，与具有类似CHADS2 评分但没有卒中史的病人相比，即使CHADS2 评分<>，具有AF和几年内发生中风的病人，也可被认为是风险更高的病人。 除了预防抗凝治疗时存在血栓栓塞的危险之外，还必须考虑与正在进行的具体手术或手术相关的血栓形成的潜在风险。例如，与其他类型的手术（例如，泌尿科或整形外科手术）相比，AF 病人进行神经和血管外科手术时卒中的风险更大。 1.2 出血风险评估 如同对个体病人的血栓栓塞风险的评估一样，出血风险的评估同样需要考虑病人特异性以及手术特异性。最近的队列研究提示，出血风险增加相关的病人特异性变量包括：出血史、机械性二尖瓣、活跃恶性肿瘤的存在和血小板减少症［4］。出血风险评分所用这4 个参数，称作“BleedMAP”，被认为与围手术期出血风险增加相关。而HAS-BLED 评分［即高血压、异常肾/肝功能、卒中、出血史或倾向、不稳定的国际标准化比值（INR）、老年人（>65 岁）、药物/酒精伴随］原本在非围手术期使用的，最近已表明可用于慢性抗凝或桥接期病人出血风险预测。 不同手术的出血风险不同，仅有少量数据显示可以预测不同手术相关的出血相对风险。若手术涉及高度血管化的器官，如肝、肾和脾，即使在围手术期没有抗凝，其出血的风险也更大。与出血风险增加相关的其他手术包括泌尿外科手术、肠切除术和结肠息肉切除术，特别是对于较大的固定息肉，以及引起广泛组织损伤的大手术（如肿瘤手术、关节成形术）。还有一些手术，例如植入起搏器或除颤器，或颅内、脊柱手术，可能不会表现出增加的出血风险，但在这些位置的手术即使发生少量出血也可能造成不良后果。
长期使用维生素K拮抗剂（VKAs）病人的围手术期管理对于长期口服华法林的病人，术前有效合理的风险评估必不可少。抗凝药物的中断使病人暴露于高血栓栓塞风险之中，可导致灾难性的后果，如栓塞性脑卒中、人工瓣膜血栓形成以及支架内血栓形成。尽管围手术期相关出血可以治愈，但危害性远超过人们想象，而且术后出血推迟抗凝药应用时间，反而增加病人血栓栓塞风险［5］。 首先，根据手术类型评估出血风险，决定是否需要停用抗凝药物；其次，根据抗凝指征及合并症评估血栓栓塞风险，在抗凝药物停用的情况下，决定是否需要桥接抗凝，值得注意的是，可靠的术后止血不可或缺，因其会影响术后口服抗凝药的给药时间；最后，术后（尤其是1～2 周内）有必要对血栓栓塞和出血风险保持高度警觉，谨防不良事件发生。 2.1 低出血风险手术 2012 年美国胸科医师协会（American College of Chest Physicians，ACCP）指南指出［3］，在出血风险低的某些手术病人中推荐不中断口服抗凝治疗。在一般情况下，不要求中断华法林治疗。对于普通外科小型手术，如皮肤手术、表浅结节等手术，通常也没有必要中断华法林的治疗，虽然轻微出血的发生率较高，但多数出血呈自限性。 2.2 中-高出血风险的手术 2012 年ACCP 指南指出，对于较大外科手术或侵入操作，推荐停用VKAs 以降低出血风险。其中，对于血栓栓塞并发症低危风险的病人，华法林可以直接在手术前暂停，而通常策略是在手术开始前5 d，一旦手术完成再重新开始使用。华法林的亚治疗总时间可以从几天到1 周或更长。如果在该相对短暂的时间段内，病人血栓栓塞的风险足够低，则该方法是最安全的策略。 而被评估为具有血栓栓塞并发症的中至高度风险的病人，更要关注在INR 未达治疗目标的时间段发生血栓栓塞事件的可能性。ACCP 指南建议，在VKAs 停用期间，对于血栓栓塞高风险的机械心脏瓣膜（MHV）、AF 或VTE 病人，推荐桥接抗凝（优于无桥接治疗）；对于中等风险病人，桥接与无桥接策略的选择需要综合评估病人个体与手术相关因素。2014 年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）、美国心脏病学会（American Collegeof Cardiology，ACC）和心脏节律协会（HeartRhythm Society，HRS）AF 管理指南指出［6］，对于准备接受外科手术或操作的低血栓栓塞风险的AF病人，建议术前停用华法林1 周，使INR 达到正常水平，而无需普通肝素（UFH）桥接；术后有效止血后可重新应用华法林。对于高血栓栓塞风险（MHV、既往卒中、CHA2DS2-VACc 评分≥2）病人，建议采用UFH 或低分子肝素（LMWH）桥接治疗。然而，桥接抗凝的风险是当抗凝剂使用太接近手术时，出血风险增大，因此必须十分注意停止和重新启动短效抗凝药物的计划时间。 2.3 VKAs 的术前中止和术后恢复 目前ACCP 指南对于服用华法林病人建议在手术治疗或操作前约5 d 停药。华法林的消除半衰期为36～42 h，停止华法林5 d 将有足够的时间再生功能性维生素K依赖性凝血因子以实现正常止血（假定正常饮食和INR 在当天华法林停止时不显著超过治疗目标）。 在手术前1 d 测量INR，确保其达到手术安全进行的目标值。如果病人INR 高于目标值，通常可予口服低剂量维生素K（1 mg）足以实现目标INR，并不需要取消手术。 对于大多数类型的手术，一旦术后出血已经被控制并且口服摄入恢复，VKAs 治疗可以在术后当晚或术后1 d 恢复。对于发生术后出血或存在高度术后出血风险的外科手术病人，抗凝治疗可以延迟1 或2 d 再开始。一般情况下，尽早恢复手术后华法林治疗导致术后出血危险性增加的可能性较小，给定剂量的预期抗凝效果一般在重启华法林5～7 d 后才能延迟实现。 2.4 使用桥接抗凝 围手术期桥接方案的选择不仅与人群风险、抗凝药物密切相关，而且还应考虑剂量、给药及撤药时机等多方面因素。在VKAs 停用的10～12 d 内，INR 未达标，应用短效抗凝药UFH 或LMWH 进行桥接逐渐被临床医师所接受，尽管尚缺乏大规模循证医学证据，但桥接抗凝（尤其是LMWH）在临床实践中的应用已颇为广泛。治疗剂量的UFH 曾经是手术医师首选的桥接方案，然而，由于静脉用药的不便以及门诊手术量的增多，近年来其应用率逐渐下降。LMWH 不但可以院外给药，而且不需实验室监测，逐渐受到临床医师的青睐。 2012 年ACCP 指南指出，对于需要桥接抗凝的病人，建议术前大约5 d 停用VKAs 以消除大部分抗凝作用，从而使出血风险降到最低；在有效止血的前提下，建议术后12～24 h（手术当晚或次晨）恢复VKAs。常用的肠外抗凝药UFH 和LMWH 用于桥接的半衰期分别为45 min 和4~5 h，完全消除分别需要4 h 和20~25 h［7］。 LMWH 通常在术前最后1 次使用VKAs 后36～48 h（手术前3 d）开始，在手术前24 h 停止。对于出血风险更大的手术病人，在手术前超过1 d停用LMWH 是合理的。对于肾功能受损的病人，在手术前减少最后1 次剂量和（或）停用LMWH>24 h 是合理的，或者考虑避免在术前使用桥接抗凝。对于血栓栓塞风险高的显著肾功能不全（肌酐清除率<30>）病人的替代策略是考虑使用UFH 进行桥接。2008 年和2012 年ACCP 指南，对于接受治疗剂量UFH 或LMWH 的病人，围手术期撤药和给药时机见表2［8］。
根据病人的血栓栓塞风险采用不同的桥接方案，对大多数人群是安全有效并可行的。复旦大学附属中山医院提出的中山共识对桥接方案做出了总结：术前5~6 d 停用VKAs；术前3 或4 d 应用LMWH；术前末次LMWH 为1/2 常规剂量。术后1~2 d 开始应用VKAs；术后1~2 d LMWH 应用预防剂量或不用；术后2 d 开始应用治疗剂量LMWH 直到INR 到达治疗范围［9］。
口服新型抗凝剂，目前包括凝血酶直接抑制剂（达比加群）和因子Xa 直接抑制剂（利伐沙班）。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子，抗凝作用不依赖于抗凝血酶，口服起效快，相对于华法林半衰期较短［5］。因此，停止或启动新型抗凝剂时，抗凝效果消失或恢复更快，它可以在围手术期影响出血风险。 3.1 新型口服抗凝剂的术前停药 达比加群的术前停药时间受到病人肾功能和与手术相关的出血风险影响。肾功能正常时，达比加群应该在术前24 h 停药。在高出血风险或硬膜外麻醉的外科手术中，应在手术前2～4 d 停止药物。随着肾功能下降，药物的半衰期延长，即使对于低出血风险手术，术前停药至少2 d（肌酐清除率为30～50 mL/ min）或更长（肌酐清除率≤30 mL / min）。利伐沙班肾脏清除率低，可在术前1～2 d 内停药［10］。在肾功能明显受损病人中，应该延长术前停药时间。 3.2 新型口服抗凝剂的术后恢复使用 由于新的口服抗凝剂起效很快，对于接受腹部或泌尿外科手术的病人，直到所有的术后出血停止前，不应恢复该药物使用。已有策略认为，如果无出血，可使用较低剂量的达比加群（75 mg）或利伐沙班（10 mg）为术后初始剂量，随后恢复维持剂量［11］。因其快速清除和快速起效的特点，新型口服抗凝血剂没必要使用LMWH或肝素做桥接治疗。
4.1 血栓栓塞风险和出血风险评估 由于缺少大规模的循证医学证据，因而在围手术期尚无行之有效的桥接方案。原则上，一般非心脏手术围手术期抗血小板治疗的桥接也要评估出血和血栓栓塞风险［12］。 4.2 桥接抗血小板治疗 对于接受小的皮肤或浅表手术的病人，建议围手术期继续应用阿司匹林；对于正在接受阿司匹林治疗且伴有血栓栓塞中危或高危因素的病人，若拟行非心脏手术，建议手术期间继续服用阿司匹林，而不是术前7～10 d 停用；对于低心血管事件风险病人，建议术前7～10 d停用阿司匹林。二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受体拮抗剂术前是否停用应综合评价血栓（如近期支架置入）和出血风险（如手术类型）。对于已放置冠脉裸金属支架的病人，推荐支架植入6 周后而非6 周内进行手术；若在6 周内必须行手术，建议围手术期继续抗血小板治疗，而不是术前7～10 d 停药。对于已放置冠脉药物涂层支架的病人，推荐支架植入6 个月后而非6 个月内进行手术；若在6 个月内必须行手术，建议围手术期继续抗血小板治疗，而不是术前7～10 d 停药。对于术前停用阿司匹林和（或）氯吡格雷的病人，在有效止血的前提下，应于术后约24 h（次晨）恢复使用。 总之，围手术期应用抗凝药物病人的药物管理应包括术前对出血风险和血栓形成风险进行有效预测和评估、选择最适合抗凝替代治疗的时机和方式，对用药效果进行监测和评价以期达到最大效益/风险比［13］。更重要的是，围手术期处理中需要在血栓栓塞和出血之间求得平衡。一个错误的判断，一次不当的操作均有可能导致严重并发症。因此，临床医师应权衡利弊，谨慎评估血栓栓塞和出血风险，以指南［9，14］为核心采用个体化的抗凝方案，使病人安全、平稳的度过围手术期。 （2016-11-14 收稿）
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