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问：当一个原料药通过查询数据库或查阅文献均无法确定其BCS分类时，应该对其进行怎样的研究以确定其生物药剂学分类？ 答：不同数据库对同一原料药BCS分类不同的情况的确存在，差别体现在溶解性和渗透性这两个方面。不同机构对高溶解性的定义也存在着微小的差异，比如我国的定义为“当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0~6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。”而BDDCS和FDA的定义中pH范围是1~7.5，WHO的定义中pH的范围是1.2~6.8。对于高渗透性而言，我国的定义为当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥ 85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。而FDA的定义中要求体内吸收程度大于90%。此差异可能导致同一原料药生物药剂学分类的不同，并且各国缓冲盐的配制方法也有差别等因素均会对测定结果产生一定影响。 对原料药进行BCS分类研究也就是研究其溶解性和渗透性。在溶解性测定中，API在生理pH条件下的平衡溶解度决定药物的BCS分类，需要在37℃±1℃，pH1.0~6.8的水溶性介质中测定pKa、pKa+1、pKa-1，以及pH1.0和6.8每个pH条件至少平行测定三次。当原料药加入到（非特定的标准）缓冲溶液中，此时溶剂的pH值需要进行验证。API平衡溶解度的测定方法可用传统的平衡法（摇瓶法），即将过量的固体溶质置于液体溶剂中，密封后恒温放置一定时间，期间连续或间歇搅拌或震荡以促进固体的溶解，真正地接近固-液平衡状态，静止后用合适方法测定饱和上清液中固体溶质的浓度。除了传统的摇瓶法，也可以使用酸碱滴定法及其他方法，但应证明所用方法的合理性，并且有方法学数据的支持。含量测定方法能区分API和其降解产物。若观察到原料药的降解是缓冲液成分或者pH值造成的，则也应该提交胃肠道稳定性研究部分的稳定性数据。当某种药物的最大剂量能在pH值1.0~6.8的范围内完全溶解在小于250ml的水溶性缓冲介质中，可认为该药物是高溶解性的。 在渗透性测定中，可以选择通过受试者体内试验确定，方法包括质量平衡、绝对生物利用度研究和肠道灌注法；还有不涉及人体、受试者的方法，包括动物模型的体内或原位肠道灌注、离体肠道组织的渗透性检测和单层上皮细胞的渗透性测定。 质量平衡研究：利用无标记药物、稳定同位素或者放射性标记药物进行药代动力学质量平衡研究可证明药物的吸收程度。 绝对生物利用度研究：当药物的绝对生物利用度等于或大于85%，则不需要提供更多药物在消化液中的稳定性数据。 肠道灌注法：体内或原位肠道灌注研究主要有体肠灌流法、肠襻法、肠道血管插管法等；离体肠道组织的体外渗透性研究主要有外翻肠囊法、肠片孵育法、膜囊泡法等。 单层上皮细胞的渗透性测定：目前应用广泛的肠渗透模型主要有Caco-2和MDCK细胞系，可以大量快速地筛选药物， Caco-2细胞单层转运模型是FDA批准的一个药物吸收模型，大量数据表明口服药物吸收与Caco-2通透系数具有较好的相关性。 在多数情况下（如绝对生物利用度≥85%，或者≥ 85%药物以原型药物从尿液中排除）单一的检测方法已足够充分。若单一检测方法无法充分说明药物渗透性类别时，建议采用两种不同分析方法。当不同分析方法结果存在矛盾时，应考虑用人体数据替代体外或动物数据。 人体内肠道灌注研究，推荐使用6种模型药物。动物的体内或原位灌注研究或者体外培养细胞研究，推荐20种模型药物。为了说明一个分析方法的适用性，应该说明模型药物的渗透性：低渗透性（如，＜50%）、中渗透性（如，50%~84%）和高渗透性（≥85%）。对于外排率<> （本文作者为沈阳药科大学教授、博士生导师） 【编 |
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