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4.讨论 生物药剂学分类系统（BCS）是一种基于药物原料药（API）在pH1-7.5范围内的最小水溶解度、剂量和人体吸收分数或肠膜渗透性对其分类的系统（CDER，2000）。该系统根据药物的渗透性和溶解性将其分为四类（CDER，2000）。有人提出，高溶解性药物的标准，即最高剂量（批准的）规格在250ml、pH1.0-7.5（6.8）的水性介质中完全溶解，对于BCSⅠ类药物是保守的；并且进一步建议考虑BCSⅡa类酸性药物的生物豁免 （Rinaki et al.，2004; Yazdanian et al.，2004）。在本报告中，我们建议基于药物生物药剂学性质作进一步的BCS亚分类，可用作建立体内预测性溶出（IPD）方法的基础。 已经报道，一些具有特殊生物药剂学特性的BCSⅡ类化合物，例如弱酸，特别是高渗透性、低分子量的非甾体抗炎药（NSAID），口服后快速且完全地吸收（Davies，1995;Davies and Anderson，1997;Faassen and Vromans，2004）。其科学依据是pKa在生理范围内（即pKa≤5.0）的难溶性弱酸，例如布洛芬和萘普生，在pH6.5附近（禁食状态下空肠的平均pH值）的溶解度≥1mg/ml，从而快速（小于0.5小时）和可靠的溶解（Dressman et al.，2001）。另一方面， pKa值在3-6的生理范围内的难溶性弱碱，如酮康唑和卡维地洛，在典型的胃pH 1-3下具有高溶解性，随后可能在小肠的高pH下析出（食物的存在、胃内容物和肠分泌物的pH是可变因素）。对于中性药物，例如非诺贝特和达那唑，溶解性不受局部pH变化的影响，尽管腔内组成的变化，例如脂质和胆汁盐的存在、腔内容物（特别是食物）的消化和/或吸收，以及制剂因素可以以复杂的时间依赖性方式影响体内溶出（Sugano，2010）。 从这些模拟中还观察到，由于BCSⅡ类药物在大肠中的较长停留时间（和高渗透性），所以它们的结肠吸收可能对其总体口服吸收具有显著影响（图3）。通常假定BCSⅡ类药物在小肠中的不完全溶出是由于其在各肠段中有限且可变的停留时间和潜在的少量残余肠液（Fadda et al.，2010;Marciani et al.，2010;Schiller et al.，2005）。在禁食状态下，约3-4小时的小肠转运时间显著长于约15-60分钟的平均胃停留时间（Davis et al.，1986;Kaus and Fell，1984;Kortejarvi et al.，2007;Oberle et al.，1990;Reddy et al.，1999）。此外，据报道，在盲肠和结肠中的停留时间分别为约3-7小时和12-24小时，也显著长于所报道的小肠平均3小时的停留时间（Ibekwe et al.,2008;Laird etal.,2010;Madsen and Krogsgaard,1989）。在这些模拟中，用于盲肠和升结肠的默认停留时间分别为4.2小时和12.6小时。 据报道，禁食状态下测定的人类肠道pH值在十二指肠为6.3-7.5，在近端小肠为6.2-6.7，在中端小肠为6.3-7.3，在远端小肠为6.7-7.7，在升结肠为5.5－7.6（Ibekwe et al.，2008; Perez de la Cruz Morenoet al.，2006）。在这些模拟中，盲肠和结肠的pH值分别设定为6.4和6.8，作为平均pH值。在这些pH值下，弱酸性药物如布洛芬（pKa 4.9）会在空肠、回肠、盲肠和结肠中显示出高溶解性，因而具有在小肠中3-4小时、盲肠和结肠15-31小时的充足停留时间，用以完全吸收。结果是，例如布洛芬虽然由于在胃pH下的溶解性差而归类于低溶解性药物，但很可能在肠道中的表现类似于BCSⅠ类药物。因此，BCSⅡa类的弱酸可因其在小肠和大肠中的高渗透性、高溶解性和溶出速率，以及在整个肠道中充足的停留时间而被完全吸收。在我们的模拟中，速释的布洛芬和酮洛芬基本上完全吸收，包括在盲肠和结肠的少量吸收。事实上，已有报道弱酸性BCSⅡa类药物由于在小肠的pH范围（pH 6.0-6.4）内的高溶解性而口服完全吸收（Davies，1998; Dressman et al.，2001）。因此，pKa ≤5.0的BCSⅡa类酸性药物或药品的速释制剂，在小肠中有充足的停留时间以完全溶出和吸收，如果符合相关的溶出度试验标准，那么其生物豁免是科学合理的。 弱碱性药物如卡维地洛（pKa 7.8）和酮康唑（pKa 2.9/6.5）在远端小肠、盲肠和大肠中显示低溶解性，但在胃和近端小肠中显示高溶解性。pKa值为3-6的碱性药物的速释制剂在胃中有充足的时间溶出，并且在近端肠区域显示出良好的吸收。与卡维地洛和酮康唑的生物药剂学性质类似的BCSⅡb类药物在十二指肠和近端肠内具有相对较短的停留时间，为0.5-1小时（Holtmann et al.，1997;Mudie et al.，2010）。当这些BCSⅡb类药物从胃中的有利pH条件移动到远端小肠中不太有利的pH环境中时，它们可能会析出。我们的计算机模拟预测到这种现象（图2）。因此，胃排空速率、肠道渗透性和析出时间将是决定BCSⅡb类弱碱性药物的速释制剂吸收的关键因素。体外溶出研究表明，禁食状态下弱碱性药物在析出之前可能在体内发生高度过饱和（Kostewicz et al.，2004），这将在小肠上部驱动产生高于预期的吸收速率。有人建议，药物析出的实际测量时间往往比通过数学计算预测的时间长得多（Muller et al.，1991）。由于吸收部位的药物溶液浓度（过饱和或未过饱和）是吸收的关键驱动力，所以BCSⅡb类药物的弱碱性化合物在小肠的吸收速率可能显著高于模拟的建议值。所以，弱碱药物的过饱和以及析出的延迟可使得BCSⅡb类弱碱在到达回肠之前有充足的时间被完全吸收。这是体内预测和通过体外方法再现的最困难的因素之一，还需要进一步的研究。较新的溶出方法，如人工胃-十二指肠模型（Carino et al.，2010），正在开始解决这个体内溶出难题。 对于中性药物例如非诺贝特和达那唑，尽管胃环境可改变崩解和溶出，但药物溶解性不受胃肠道中pH变化的影响。药物溶解性和溶出速率受其粒度和粒度分布、尤其是制剂因素（Anby etal.，2012; Williams et al.，2012b）以及体内腔内环境的影响（Jinno et al.，2008;Sheng et al.，2008;Willmann et al.，2010）。具有与非诺贝特类似的生物药剂学性质的BCSⅡc类药物在整个小肠和大肠中具有更长的停留时间，即更慢的吸收（停留时间; 18-35h），并且这些药物的吸收取决于它们的（体内）药物溶解性、溶出速率和胃肠道的渗透性。中性药物的溶出速率取决于体内环境，由于更多的药物能够实际到达肠道的盲肠和结肠部位，因此中性药物表现出在盲肠和结肠较高的口服吸收程度（分别为5-13％和13-25％）。 4.1 吸收曲线 图1和图3总结了每个BCSⅡ类亚类药物的模拟结果的吸收速率曲线和肠段吸收曲线。虽然速释产品的口服吸收过程通常在常规药代动力学曲线的早期部分，但我们注意到如下的预期行为。特别是对于BCSⅡb和Ⅱc类速释剂型中的药物，吸收行为可以持续肠道转运的整个过程。由此，我们可以得出BCS亚类吸收的一些一般结论。 BCSⅡa类：由于在胃部崩解缓慢、溶出有限，因此吸收和进入体循环会存在初始的、可变的滞后。这种滞后和变异性将取决于相对胃动力期的给药时间（Oberle and Amidon,1987;Oberle et al.，1990）。随后的吸收速率和速率曲线将主要取决于胃排空和溶出速率。在模拟中，对于这些BCSⅡa类药物，随着沿肠道转运时pH值的增大以及溶出速率的相应增加，吸收速率也在增加。肠动力、液体分泌和吸收（不包括在这些模拟中）的变化以及沿肠道渗透性的变化，将依药物和制剂因素的不同，导致进一步的差异和时间依赖性的吸收。 BCSⅡb类：相对于动力期和十二指肠环境，该类药物的吸收速率最初取决于胃环境中的崩解和溶出以及胃排空，其中速释药物通常显示出相对快速的初始溶出和受限于胃排空速率的十二指肠吸收。随后的析出、溶解、溶出和吸收通常会降低初始快速相后的吸收速率。在这些模拟中，由于pH增加和溶解度降低，吸收速率沿着胃肠道减小。通常，这些过程会由于药物、制剂和体内肠内容物的不同而非常复杂。根据剂量、制剂和体内溶解度以及不同的胃肠道腔内条件（运动性、流体和溶解），BCSⅡb类药物的吸收分数可能小于90％。 BCSⅡc类：这类低溶解度药物通常显示出缓慢和延长的吸收（Williams et al.，2013）。吸收分数（Fabs）和系统利用度（Fsys）将取决于体内溶解、溶出以及运动（转运）。这些药物所表现的受控于溶出速率的吸收速率，可能与体内预测性溶出方法有最直接的相关性（Williams等人，2012a）。 可以对BCS Ⅳ类（在本研究中未探讨）进行类似推广，肠道渗透性和沿胃肠道的渗透性变化对其起更大的作用。肠道中非漏槽条件（约束效应）的作用需要进一步探讨。 这些模拟无法包括可能发生并且影响肠道吸收速率的所有胃肠道变化（CDER，2000）。然而，它确实为用于分类复杂口服吸收行为的BCS亚分类提供了支持。 总之，借助计算机模拟方法可以测定预期的体内溶出曲线，并且以此为基础，建立质量源于设计和IVIVC方法的体外溶出曲线。 虽然生物性能溶出方法已经得到越来越多的科学关注，并且用于特定的药物，但是至今仍没有用于其发展的一般科学基础或范例。基于BCS亚分类和这些模拟的结果，可以对预测性溶出方法的初步开发做一些一般性的建议。 4.2 体内预测性溶出（IPD）方法 这里所提出的BCS亚分类（表3a）是基于原料药在平均禁食的人胃和小肠的特征性流体中的相对溶解度来对其加以区分。基于相对溶解度和沿肠道的渗透性以及原料药的特性，可以对体内的溶出和渗透特性做一些概括，这可以作为开发体内生物预测性溶出方法（IPD）和IVIVC方法的出发点。体内预测性溶出方法必须开发和适用于特定的药品，包括最相关的变量且不使方法过度复杂。只有在评估（包括初步的估计和假设）原料药和药品的重要特性之后，包括粒径分布、剂量、胃肠道不同部分的渗透速率、物理形态、崩解速率等，才能仔细选择最佳的方法。为了用于产品开发和体内预测，需要相当大量的额外研究来定义胃肠变量的平均值和统计分布。然后就需要在这些变量的预期范围内进行蒙特卡罗型的计算模拟来预测。主要关注点是禁食和进食状态下的“典型”受试者，进食状态需要进一步考虑膳食类型，包括代表真正膳食的组成。此外，必须考虑可改变胃肠生理的疾病状态，例如糖尿病、胃酸缺乏，以及可能受胃肠道生理的改变影响的药物-药物相互作用（Budha et al.，2012，2013）。 表3a 基于BCS亚分类的原料药的溶解性和渗透性特性 体内预测性溶出（IPD）方法与USP质量控制（QC）方法差异明显，并且更加复杂。USP型QC方法以及附加的QC规范是保证产品符合Ⅲ期产品规范的标准，该Ⅲ期产品规范是药品标签声明的安全性和有效性最重要的基础（Amidon et al.，2011）。IPD方法对产品开发非常有用，最终在完全开发和验证后，用于对产品的变更，例如SUPAC类型的变更。当定义了关键性能参数后，QC方法将成为IPD方法的子集。经验证的IPD方法在建立质量源于设计（QbD）的产品性能规范方面将具有巨大价值。 以下部分包含有关IPD初始（起始）建议的讨论，这些建议基于BCS亚分类，列于表3b中。 必须强调的是，这些建议将用作开发特定药物和药品的体内预测性溶出方法的出发点。 表3b 建议的相关生物性能溶出方法（装置和介质）
a 当logDpH 6.5＞约0.5－1时，有机介质（如正辛醇）可用于吸收室（Mudie et al.,2012）。否则,可以使用如人工或caco2膜等替代物（Kataoka et al.，2003,2006,2012,2013）。必须适当地选择有机介质（或膜）表面积与腔内介质体积比（A / V）（Mudie et al.，2012）。 b 用胃介质预处理剂型15分钟，随后将二者整体转移至肠腔介质中。计算测定胃排空速率对延迟入血的影响。 c 生理肠缓冲液（PIB），应当是pH 6.5的碳酸氢盐缓冲液，缓冲液浓度在约5-15mM，或者具有相当缓冲能力的水性缓冲液。 d 以一级方式排空胃内容物，速率系数为2.8h-1（半排空时间为15分钟）。 e 生理胃缓冲液（PGB），其为0.01N HCl。
4.2.1 BCSⅠ类药物 建议的BCSⅠ药物的IPD（表3b）包括以250ml生理胃缓冲液（PGB，包含0.01NHCl）预处理剂型15分钟，之后将剂型和PGB转移至900ml 的生理肠缓冲液（PIB）中。 为了代表上胃肠道的禁食状态条件，PIB应为pH 6.5的碳酸氢盐缓冲液，浓度在约5-15mM范围内（Mudie et al.，2010）,或具有与5-15mM碳酸氢盐缓冲液“相当的”缓冲液（Miller et al.，2011; Sheng et al.，2009）。尽管具有高溶解性的BCSⅠ类药物在PGB和PIB中应当同样溶解很好，但仍建议采取将剂型暴露于两种缓冲液作为保守的方法，以获得pH和水性环境对原料药或药品的潜在物理变化的可能影响，例如从盐转化为游离酸或碱、晶型变化等（Miller et al.，2011）。这些化合物的高溶解性使得溶出速率仅很小程度上取决于溶解在水性缓冲液中的药物浓度。此外，由于药物的肠吸收高，具有穿过肠膜的快速吸收速率，所以肠腔中可以维持满足“漏槽条件”的环境。因此，溶出试验可以在大体积的PIB中进行，而不需要向方法中添加“吸收室”。 通常，最高剂量规格在整个生理pH范围内的250ml水中，这种溶解性分类是保守的。虽然没有提出BCSⅠ类药物的亚分类，但对于在溶解性和渗透性标准的边界上的Ⅰ类药物，亚分类可能是必需的。已经观察到约5-10％的口服药物在FDA批准的最低到最高剂量之间会改变分类（Takagi et al.，2006）。这些药物将是BCSⅠ类亚分类最可能的候选药物。根据相关的“附近”亚类（Ⅱa、b或c，或Ⅳa、b、c），推荐用于BCS Ⅱ类或Ⅳ类亚类的IPD可作为开发适当的体内预测性溶出方法的指南。 应当进一步考虑BCSⅠ类药物的转运机制，特别是载体介导的转运参与了沿胃肠道的吸收或分泌。BCSⅠ类药物通常是非极性的，并通过代谢消除（Wu and Benet，2005）。然而，如果它们是极性的并且通过载体介导的转运机制吸收，例如伐昔洛韦（Kim et al.，2003; Lai et al.，2008）和β-内酰胺抗生素（Sinkoand Amidon，1989）或ACE抑制剂（Friedman and Amidon，1989）的PEPT1转运， 那么它们将具有位置依赖性吸收（Dahan and Amidon，2009），除了前药活化和潜在的前药Ⅰ相或Ⅱ相代谢之外，代谢有限或没有代谢。典型BCSⅠ类药物的血浆水平的变化，应该主要是由于沿着胃肠道的代谢变化和沿胃肠道的吸收速率的潜在变化，即渗透性变化，或者代谢或外转运蛋白如P-gp是非线性的以及和胃肠道的位置有关。 4.2.2 BCSⅡ类药物 分为亚类，a：酸（pKa <5）、b：碱（pka>5）、c：中性药物（pKa<0或>8）是对低溶解性药物评价时区分和提出建议的最清晰的出发点。尽管其它性质例如粒径，固体形式如结晶、无定形等在体外和体内都明显影响药物的溶出，但是BCS亚分类是基于决定药物在整个生理pH范围内的平衡溶解度的基本性质。非平衡溶解度和无定形或“高能”形式，虽然明显对体内溶出和药物口服转运具有潜在的显著影响，但这不改变药物和药品实际的BCS分类（或亚类）。 所建议的亚类Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc的IPD如表3b所示。对于Ⅱa类药物，其实际上是非离子化的并且因此在pH 2附近很难溶解，低的胃pH和相对短的胃停留时间将导致在体内胃中的溶出有限。不过，特别是当剂量数高*时，在溶出试验中包括单独的胃隔室并且以生理类似形式，如以一级速率、半排空时间约15分钟，将胃内容物（包括溶解的和未溶解的药物以及PGB）转移到肠室中可能是重要的（Oberle et al.，1990）。与简单地将药物一起加到肠室中不同，使用这种转移方法应当有助于维持肠室中的水饱和条件，更类似于在体内肠腔中预期的情况，使得溶出速率更具生理相关性。正如已经讨论的，将胃室如“人工胃十二指肠”系统引入溶出试验（Carino et al.，2006）,将是更能反映体内情况的溶出方法。 [* 需要进一步的研究来定义低和高剂量数（Do），以研究其对一系列原料药性质（包括粒度和渗透速率）的溶出速率的影响，并且为合适的IPD提出建议。] 当Ⅱa类药物到达小肠时，其高度的离子化和相应的高溶解度很可能产生相对快速的吸收。高渗透性分类（以及药物穿过肠膜的中至高吸收速率）应当用于在剂量低时保持腔液中的药物饱和度百分比相对低，而当剂量高时药物饱和度为低至中。由于当剂量低时，溶出速率应当相对独立于低程度的药物饱和，所以在肠室中简单地使用900ml的PIB应当是足够的。然而，对于剂量高并且表面积大的情况，可能体内肠腔液体中的药物是适度饱和的，对于一些BCSⅡa类化合物，这种饱和可以导致溶出速率成为饱和溶解度的函数，并受约束效应影响（Wang et al.，2012）。特别是当剂量高时，推荐在生理相关的介质体积（100ml）中进行溶出，并加入“吸收室”以从PIB中吸出溶解的药物，当适当比例化时（Mudie et al.，2010，2012），应当创造得到比使用大体积（例如900ml）介质更具生理相关性的饱和条件。在溶出方法中产生吸收室存在几种选择。一种包含药物溶解的水性介质和药物分配的不混溶有机介质（例如正辛醇）的两相（或“双相”）装置，已经在文献中被引用了许多次（Hoa and Kinget，1996;Mudie et al.，2012）。引入吸收室的其它方法包括使用Caco2膜分隔两种不同的缓冲液（Kataoka et al.，2003）。对于推荐加入胃室和吸收室的情况，例如Do>4的BCSⅡa药物，有必要设计这样的装置。例如，ASD和两相系统配合在一起的系统将是合适的。Gu等人开发了包含胃室、肠室、吸收室和储藏室的多室溶出系统，以研究难溶性弱碱。虽然该系统有一些缺点（包括在胃和肠室之间实时泵送未溶解的药物颗粒），但可以以它为起点开发更具体内预测性的系统（Gu et al.，2005）。 对于Ⅱb类原料药，进行IPD时，建议使用含有250mlPGB的独立水性室，以可控的一级速率将内容物排空到具有吸收室的100ml PIB中（特别是高Do时）。Ⅱb类碱在体内，由于在胃中有高溶解性和可能的高溶出度，接着到小肠变成低溶解性并有可能析出，因此同时使用PGB和PIB、包括以适合动力学的方式转移药物对其特别重要。使用胃室用于BCSⅡb类药物已经有很多次了（Carlertet al.，2010,2012; Kostewicz et al.，2002,2004）。Carlert等人研究了在体外和体外/计算机方法来预测碱性BCSⅡ类药物在人体内肠析出的准确性。结论之一是“由于体内吸收而导致的腔内药物浓度随时间的减少必须包括在预测方法中”，否则人体内的肠析出可能比不包括吸收室的简单体外方法的限制还小。类似地，Bhattachar等人声称，当不使用吸收室时，ASD系统的体外结果过度预测了使用不同胃预处理方法（包括低和高pH）在犬上给药时的BCSⅡ类弱碱的暴露量差异（Bhattachar et al.，2011a,b）。 BCSⅡc类药物的IPD与Ⅱa类药药在装置类型上相同，但在推荐的肠介质上不同。剂型应该暴露于250ml PGB，并以一级速率转移到带有附加吸收室且含有生理浓度的表面活性剂如胆汁酸和脂质的100ml PIB中（特别是高Do时）。正如经常注意到的，在体内胆汁酸和脂质可以增加一些Ⅱc类药物的溶解度，因此可使用与体内预测特别相关的介质，例如禁食的模拟肠液（Vertzoniet al.，2004,2005）。对于使用胆汁酸和脂质（或者匹配体内溶解度的溶解性药物表面活性剂）并且加入有机介质作为吸收室的情况，应该对药物在以有机介质饱和的表面活性剂溶液中的溶解度和溶出速率、以及药物在以水性介质和表面活性剂饱和的有机介质中的分布系数进行评估，因为长链醇类如正辛醇可以与离子型表面活性剂形成混合胶束（Moya et al.，1999）。对于可能处于低和高渗透性的边界的BCSⅡa、Ⅱb和Ⅱc类药物，推荐使用针对BCS Ⅳa、Ⅳb和Ⅳc类药物所建议的IPD指南来评价相应的剂型。 最后，BCSⅡ类药物的食物效应进一步取决于BCS亚类和API的实际溶解度和pKa，导致对BCSⅡ类药物的吸收产生各不相同的食物效应。例如，Ⅱa类API的体内溶出将取决于在胃肠道生理范围内的实际（固有的，非电离的）溶解度和pKa。Ⅱb类API根据上述的溶解度和pKa、体内的成核和晶体生长以及局部的肠渗透性（即体内相对于析出速率的吸收速率），其食物效应甚至更加复杂和动态化。而对于Ⅱc类药物（未离子化），其溶出将取决于沿胃肠道的体内溶解的变化。虽然溶解本身可能与药物表面活性剂介质匹配，但是体内的胶束和乳化溶解过程是复杂的，并且证明与胃肠道生理条件相匹配还需要进一步的科学研究。然而，在许多（大多数）情况下，我们可以在体外接近匹配胃肠道的生理过程，并确保体内的生物性能。 4.2.3 BCSⅢ类药物 针对Ⅲ类药物提出的IPD包括在250mlPGB中预处理剂型15分钟，随后将剂型和PGB转移到100ml PIB中。由于与BCSⅠ类化合物有相似的溶解性特性，所以选择溶出介质的原理也与BCSⅠ类化合物类似。不过，由于在体内的低渗透性（和预期的通过肠膜的低渗透速率），BCSⅢ类药物可能依Do的不同产生中至高的腔内药物浓度。如果药物在体内肠腔中的溶解度高，那么由于缓慢吸收所产生的较高的药物浓度可能不影响溶出速率。对于BCSⅢ类药物，选择较小体积的PIB（100ml）作为肠室（当与250ml PGB组合时将等于350ml的总体积），至少相比900ml可以更准确地捕获水性药物的浓度。如果药物在肠腔中的溶解度使得溶出速率因非漏槽条件而降低，那么两相溶出系统可能是更适合的IPD。如果需要单独的吸收室，使用一层Caco2细胞（Kataoka et al.，2013; Yamashita et al.，1997）或其他膜可能比使用有机溶剂如正辛醇的两相系统更加合适，因为一些Ⅲ类药物具有低logP和logDpH6.5值。 使用单独的吸收室可以更好地评价对溶出速率的限制效应。此外，由于药物基于不完全的口服吸收、具有肠道位置（空肠、回肠、结肠）依赖性渗透性所产生的低渗透性，因此在开发IPD方法时需要仔细考虑药物pH依赖性特性和潜在的载体介导的、位置依赖性胃肠道吸收。 4.2.4 BCS Ⅳ类药物 与BCS Ⅲ类一样，低肠渗透性可能导致相对于药物溶解度的高腔内药物浓度，以及由此导致的非漏槽溶出条件。和大多数BCS Ⅳ类化合物在肠腔中的低预期溶解度相结合，这些可能的非漏槽条件可能影响饱和溶解度，并且对溶出速率产生约束效应。因此，评估所有BCS Ⅳ类药物（a、b和c）时，推荐药物置于一个包含250ml PGB的单独室，可控地转移到100毫升PIB（Ⅳa和Ⅳb类）或100毫升PIB +胆汁酸和脂质（Ⅳc）的独立吸收室。与BCSⅡ类药物一样，可能的食物效应将取决于API的实际溶解度和pKa，导致对吸收的可变的食物效应。 5．总结 在本文中，我们使用计算机模拟结果来支持建议的BCS亚分类，并提出一些溶出方法的一般建议。这些亚类基于基本的药物性质，并且可以作为开发体内预测性溶出和吸收方法的基础。当与胃肠道的渗透性曲线结合时，体内预测性溶出方法将作为时间（和胃肠道中的位置）的函数预测药物吸收。药品质量即安全性和有效性，将通过预测体内溶出的溶出方法来确保。这个结论的中心假设在最初的BCS文章（Amidon et al.，1995）中已作说明，“如果两种药品在所有腔内条件下具有相同的体内溶出曲线，那么它们将具有相同的药物吸收速率和程度。” 代谢的速率和程度取决于随时间的吸收速率，反之亦然。因此，关键的溶出标准是临床Ⅲ期供试样品的标准，在药品生命期内与体内溶出相匹配是口服药物最重要和最必要的药学质量标准（Amidon et al.，2011）。BCS亚分类和IPD方法为开发该药物质量标准提供了出发点。 我们相信采用BCS亚分类方法建立口服溶出方法将是更可取的，并且将根据具体产品成为“一法通吃”和每个药物有多个不必要的几乎独立的方法这两种选择之间的一个折衷选择。 致谢 此项工作由NIH Grant GM-2R01 GM037188支持。 参考文献 略。 每周都有实名的研发同行加入，第二群目前已超过1200人，本群欢迎遵守群规的同行加入。加群同行请修改群名片单位+姓名，非诚勿扰。 |
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