失控的免疫反应：噬血细胞综合征

张亚博hugedeer 2017-02-19

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文章伊始，我们先看一个病例。

患者，男，18 岁，因高热、下腹、腹股沟、阴囊痛入院。

4 天前，首次出现发热、畏寒、疲劳。3 天前，出现头痛、腹泻、呕吐（不伴胆汁性、血样呕吐物）、食欲减退、腰痛、排尿困难。1 天前，症状加重，至多进水一杯，方可不呕吐。有运动性哮喘史及儿童期腹泻入院病史。2 月前，γ 干扰素释放试验（检测结核杆菌感染，为一种体外免疫检方法）阴性。入院前未服用任何药物，无药物过敏史。

入院后，体格检查示：体温 39.4 ℃，血压 125/67 mm Hg，脉搏 121 次/min，呼吸 36 次/min，氧饱和度 100%。实验室检查示：C 反应蛋白（CRP）及铁蛋白增加。肾功正常。尿检示：白蛋白 2+，酮体 1+。血、尿培养均阴性。腹部影像学检查示：非特异性的腹水及淋巴结坏死。更多详情

骨髓活检结果： A HE 染色下可见无淋巴聚集；B 嗜血巨噬细胞胞质呈泡沫状，内含红细胞碎片（指示部分）；C 免疫组化可见 CD163 免疫组化结果示：多个嗜血巨噬细胞（指示部分）；D W-G 染色示多个嗜血巨噬细胞，箭头指示可见该细胞内含大量血小板和红细胞；E 箭头指示可见该细胞内含一个红细胞和 2 个粒细胞。

结合病史，实验室检查，影响学检查，尤铁蛋白水平，最终诊断为：噬血细胞综合征，病因不详。

噬血细胞综合征又称「噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH）」，是一组由多种病因诱发细胞因子「瀑布式」释放、组织细胞增生伴随其吞噬各种造血细胞为特征的综合征。是由 T 细胞和自然杀伤细胞的杀伤活性受损引起的。

HLH 为常染色体隐性遗传。原发性 HLH 是致死性的。而继发性成人 HLH 的死亡率也相当高。文献报道的由各种不同方案治疗的成人 HLH，30 天死亡率在20%～44%，总死亡率在 50%～75%。其中恶性肿瘤引起的 HLH 预后最差。

按照国际免疫学会联盟委员会制定的最新人类原发性免疫缺陷分类（PIDs），具体分类如下：

HLH的分类

临床表现及其特点

HLH 的检查指标

1. 血常规：中性粒细胞降低为疾病加重

几乎所有患者都会出现血细胞减少，中性粒细胞通常于后期减低，因此可以将中性粒细胞降低视为疾病加重的警戒线。某些患者在疾病早期或者没有发生血细胞降低，但是随着疾病进展都会出现。

2. 骨髓穿刺检查：必检项目

对于所有 HLH 患者，骨髓穿刺检查是必检项目。这不仅是为了观察噬血细胞现象，更是为了排除白血病引起的继发性 HLH。但需要注意：骨髓穿刺检查敏感和特异性并不高。

3. 铁蛋白检测：疑似病例的检测指标

铁蛋白一直被视为疑似 HLH 病例有效且方便的检测指标，HLH-94 研究发现，铁蛋白超过 500μg/L 的敏感性为 84%。儿科患者铁蛋白越高（>3000μg/L 或者>10000μg/L）时，特异性也越高。而成人患者即使铁蛋白水平更高（>50000μg/L），其对 HLH 的诊断却无特异性。有报道称随着有效治疗的开展，铁蛋白值可急剧下降。

4. sCD25 高表达：其他病几乎没有

sCD25 检测可反应 T 细胞的活化程度，在 HLH 的诊断以及随访中扮演重要角色。因为其他几乎没有任何疾病可见 sCD25 的高表达。此外 sCD25 也是评估治疗效果的重要依据。

5. 低纤维蛋白原血症

虽然其他凝血因子通常处于正常范围，但约 2/3 患者纤维蛋白原 <1.5>

6. 炎症因子：判断 HLH 的活跃状态

目前国内外已经开始使用多种炎症因子作为判断 HLH 活跃状态的指标。在 FHL 患者中，TNF-α、IL-6、可溶性 CD8 等都有所上升。可溶性 CD163 被认为是成人获得性 HLH 巨噬细胞活化以及特发性关节炎全身型（sJIA）巨细胞活化综合症（MAS）的标志物。

如何诊断 HLH？

2004 年国际组织细胞学会提出该病的诊断指南，必须符合下表的诊断条件，并有阳性家族史，父母近亲婚配为支持诊断条件。

噬血细胞的诊断指南（HLH-2004）

基于流式细胞检测的 HLH 诊断流程

小结

临床上 HLH 的诊断需要高度的警惕性以及深入的临床、免疫学、遗传学检查。早期、足量地治疗对患者存活至关重要。