持续发热无解，检验为你揭开层层迷雾

检验医学

因为专业所以权威

投稿[e-mail]

张辉

李帅

河南宏力医院检验科

发热是一种常见临床症状，许多疾病都会引起发热。而对于不明原因引起的发热，难点就在于找到发热的原因。今天就为大家讲述一个以不明原因发热为主诉的患者，经历的精心动魄的十二小时。

案例经过

➤

10:10入院

现病史：患者，男性，63岁。于入院前两周无明显诱因出现发热、干咳、胸闷等症状。体温最高38.5℃，在当地县医院就诊，胸片无明显异常，给予头孢曲松和间断退烧（具体用药不详）治疗。治疗5天后，症状无明显好转，近两日出现黑便。遂转入我院呼吸内科进一步诊疗。

体检：双肺呼吸音粗，肝脾肿大（肝肋下3cm，脾肋下4cm），双下肢凹陷水肿，余阴性。

既往病史：高血压病史2年,平素口服硝苯地平降压片。双下肢“银屑病”,近两月外用中药治疗。否认有糖尿病、冠心病、手术、外伤等病史。

诊疗经过：患者入院后，完善相关检查及实验室检测。

➤

‍14:30所有入院实验室检测结果回报完毕

实验室相关检测结果分析

结合患者入院检查结果及体征分析，外周血中性粒细胞核左移，降钙素原及CRP增高，考虑为感染引起的脓毒血症。但患者血常规三系减低，肝功能损伤，应考虑血液系统疾病。请血液科会诊，进行腹部超声学检查，进一步排除血液系统疾病的可能性。

血常规

  凝血

 

生化

 

外周血形态

 

抗核抗体及抗核抗体谱（阴性）

 

超声检查示：脾大，肝实质轻度损伤样改变。

➤

15:10血液科医生会诊

结合相关实验室检查及病史，患者三系减低，近两日黑便史，炎性指标明显升高。建议检测骨髓细胞形态学检查，进一步恶性血液病的可能性。

患者进行了骨髓穿刺，鉴于患者的体能状态比较差(ECOG评分2分)，感染情况严重。检验科开辟绿色通道，立即安排形态学工作人员，优先为该患者进行检查。

➤

18:00骨髓细胞形态学检查结果

  可见噬血细胞    

    

结合患者相关实验室结果及病史分析：患者持续发热两周、脾大、三系减低、骨髓中可见噬血细胞，考虑噬血细胞综合征的可能性比较大。立即检测铁蛋白和血脂检查，进一步排查噬血细胞综合征的可能性。必要时检测EB病毒、sCD25及NK细胞活性。

➤

20:30 铁蛋白及甘油三酯结果回报

甘油三酯3.8 mmol/L（参考值：0.4-1.8mmol/L）；

铁蛋白9176 mmol/L（参考值23.9-336.2mmol/L）。

结合临床体征、形态学、铁蛋白、甘油三酯等相关实验室检查结果，初步诊断为噬血细胞综合征。

➤

21:00 转入血液内科

➤

21:40 结合病史并讨论

考虑为感染因素引起的噬血细胞综合征，维持抗感染等治疗不变，同时给予地塞米松、依托泊苷加鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松治疗。送检EB病毒、NK细胞活性及sCD25。

EB-DNA：2.96×104copies/ml（参考值<>3copies/ml）。

sCD25：41689（参考值<6400pg>

NK细胞活性：13.6%(参考值≥16)

HLH-2004治疗方案治疗后铁蛋白（参考值23.9-336.2mmol/L）结果对比

➤

四十天

经过近四十天的治疗后，患者各项实验室指标及体征逐渐恢复正常，遵医嘱出院，定期复查。随访结果：出院后十天，门诊随访，血常规、铁蛋白等相关检查项目均正常，未出现发热症状，超声示肝脾大小正常。

案例分析

噬血细胞综合征(HPS)又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征[1]。

1.噬血细胞的诊断标准[2]

1.1 符合以下两条标准中任何一条时可以诊断HLH

分子诊断符合HLH：在目前已知的HLH相关致病基因，如PRFl、UNCl3D、STXll、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP381、MAGTl、CD27等发现病理性突变。

1.2 符合以下8条指标中的5条：

1.2.1 发热：体温>38.5℃，持续>7d；

1.2.2 脾大

1.2.3 血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90><>⁹/L，中性粒细胞<>⁹/L且非骨髓造血功能减低所致；

1.2.4 高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症：三酰甘油>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g>

1.2.5 在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结里找到噬血细胞；

1.2.6 血清铁蛋白升高：铁蛋白I>500g/L；

1.2.7 NK细胞活性降低或缺如；

1.2.8 sCD25(可溶性白细胞介素-2受体)升高。

2.铁蛋白在HPS诊断中的意义

国际组织细胞学会2004版噬血细胞综合征诊断指南较1991版，新增了铁蛋白>500ug/L的标准[3]。Allen等研究认为，血清铁蛋白高于10000ug/L时对儿童HLH诊断的敏感性为90％，特异性为96％[4]。Schram等，认为在成人患者中，血清铁蛋白升高可以见于多种疾病，包括感染、肝功能损伤、风湿及自身免疫性疾病、造血系统肿瘤等，因此铁蛋白增高不作为成人噬血细胞综合征的预测指标[5]。王昭等研究表明，血清铁蛋白水平在成人HLH中的中位数为2 793 ug/L，48％的患者>3 000 ug/L，39％的患者血清铁蛋白水平>5 000ug/L，10 000 ug/L以上者占23.5％。血清铁蛋白<500>[6]。

3.噬血现象对诊断HPS意义

尽管HLH一直以来以噬血现象作为特点而命名，但噬血现象已经被许多研究认为不能作为排除和诊断HLH的必要条件[7-8]。因此在噬血细胞综合征的诊断中，即使骨髓中没有见到噬血现象，但符合诊断标准，就可以诊断为噬血细胞综合征。

总结

该患者从以不明原因发热为主诉入院，到最后确诊噬血细胞综合征仅用了12个小时。噬血细胞综合征是一个非常复杂的以炎性反应为主的临床综合征，该病临床表现错综复杂，发展迅速，病死率较高，如果对其认识不足，非常容易误诊。而持续发热又恰恰是HLH的一种常见临床症状，许多疾病都可以引起发热。对于不明原因发热的患者，只有找到发热的原因或者原发病灶，才能有效的进行治疗。

参考文献

[1]Janka GE，Lehmberg K．Hemophagocytic lhohistiocytosis：pathogenesis and treatment[J]．Hematol093 Am Soc HematolEduc Program，2013，2013：605-611．DOI：10．1182／asheducation-2013．1．605．

[2]Janka GE． Familial and acquired hemophagocyticlymphohistiocytosis[J]．Eur J Pediatr，2007，166(2)：95—109．DOI：10．1007／s00431_006-0258—1．

[3]Henter JI，Home A，Arico M，et a1．HLH-2004：Diagnostic andtherapeutic guidelines for hemophagucytic lymphohistiocytosis．Pe·diatr Blood Cancer，2007，48:124—131．

[4]Allen CE,YU X，Kozinetz CA，et a1．Highly elevated ferritinlevels and the diagnosis of hemophagocytic 1ymphohjstiocytosjs[J]Pediatr Blood Cancer,2008，50(6)：1227一1235．doi：10 .1002/pbc21423．

[5]Schram AM，Campigotto F，Mullally A，et al Marked hyperfem—tinemia does not predict for HLH in the adult population[J]Blood，2015．1 25(10)：l 548—1552 doi：10 1182／blood一2014．10．602607．

[6]金志丽，王旖旎，王昭，等．血清铁蛋白升高在成人噬血细胞综合征诊断中的作用[J]．临床血液学杂志，2016.29(9)：717-720．DOI：10 1320l／j．issn．1004—2806．2016．09．007．

[7]Zhang J，Wang Y，wu L，et a1．Application of an improved flowcvtometrv—based NK eell activity assay in adult hemophagocyticly lymphohistiocytosis[J]．Int J Hematol，2017，105(6)：828—834 DOI：10．1007／s12185-017-2195—3．

[8]Imashuku S．Treatment of Epstein—Banvirus—related hemophagocytic lymphohistiocytosis(EBV—HLH)；update 2010『J]．J Pediatr Hematol Oncol，20l l，33(1)：35—39．DOI：10．1097／MPH．0b013e3181t84a52．

说明：本文为原创投稿，不代表中华检验医学网、检验医学微信平台观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。

编辑：冉 敏    审校：陈雪礼