引言
嗜铬细胞瘤危象（Phaeochromocytoma crisis，PCC）是病死率极高的一种内分泌急症。目前已有两个关于嗜铬细胞瘤治疗的共识指南发表，但都不包括PCC的治疗。2006年美国国立卫生研究院的一个专家综述对PCC的临床谱和治疗指南进行描述。而后，发表的文献是病例报告，少数为回顾性病例报告。我们这篇更新的临床实践总结了已发表的相关文献，包括近5年来的一个详细的病例回顾，以期回顾嗜铬细胞瘤危象的治疗。另外，我们提出了一个以前文献没有提到的可能的PCC分类方法。
嗜铬细胞瘤是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的可以分泌儿茶酚胺类物质的肿瘤。它的临床表现多种多样：有些无症状；有些具有特征性的症状和体征，比如高血压、出汗、心悸和头痛，多为阵发性发作；有些合并有局限性肿瘤的症状，例如腹痛。
PCC的定义是儿茶酚胺突然大量释放后出现的机体血流动力学不稳定，最终导致器官功能损害或丧失。该病在发作之前有一些前驱症状，这些症状甚至可以作为疾病的首发临床表现，根据这些前驱症状可以疑诊或确诊嗜铬细胞瘤。一个回顾性的病例分析根据一个嗜铬细胞瘤术后组织病理学数据库证实PCC的发病率为18%（25/137），而另一个类似的单中心研究报道PCC发病率为7%（6/81）。
肾上腺外的嗜铬性副神经节瘤也可以分泌儿茶酚胺，导致临床危象，与嗜铬细胞瘤危象很难区分。PCC的病例分析显示，副神经节瘤导致的危象发病率约是嗜铬细胞瘤的10倍。这篇文章中，除非特别说明，嗜铬细胞瘤危象的处理均可等同应用于副神经节瘤危象。
嗜铬细胞瘤危象的类型
根据定义， PCC导致血液动力学不稳定和终末期的器官损伤或功能障碍，给予适当治疗或当危机消退后，病情通常是可逆的。 病情的严重性根据血液动力学稳定性程度和器官功能障碍程度不同而变化很大。因此目前虽然有临床谱，但没有可被接受的PCC分类系统。Newell 等报道了3例病情严重的嗜铬细胞瘤危象，其中包括四个组成部分：多器官衰竭、严重高血压和（或）低血压、高热和脑病。Newell用“嗜铬细胞瘤多系统危象”来定义PCC这个病情严重的亚组，且这个词组被长期引用于PCC的文献中。我们同意将病情严重的危象再进行细分，但建议最适当的评估标准应该是指休克、持续低血压和由儿茶酚胺过量分泌引起的多器官功能障碍，因为高热和脑病可能与机体严重危机有关，但并不是强制性特征。我们建议，“A型危象”一词可用于描述局限性的没有持续低血压的危象，而“B型危象”用于描述具有持续低血压、休克和多器官功能障碍的严重危象（见图1）。 患者在危象过程中可能从A型进展到B型。 最近发表的单中心病例系列分析表明，使用这种分类方法时，A型危象是B型危象的4倍（20例对5例）。自2008年以来，文献中已公布了106例PCC（73例为病例报告，其中33例均来自同一个系列；详细总结见补充数据表S1），我们发现B型危象的病例数几乎与A型一样多（40例对66例），这可能是发表偏倚。
PCC最常见的表现是高血压危象或儿茶酚胺性心肌病。潜在的各器官临床表现谱总结详见表1。更详细的临床表现可参见Brouwers等人2003年的综述。
此外，PCC可以和其他常见病症相像，因此最初常被误诊（见表2），或作为影像学检查时一个意外发现，例如，主动脉夹层患者CT扫描时意外发现类似嗜铬细胞瘤的肾上腺占位。
图1 嗜铬细胞瘤的临床表现类型
发病机制
诱因
PCC发作被认为与儿茶酚胺释放突然增加有关，从而引起广泛的全身效应和器官损伤。 导致儿茶酚胺释放增加的机制是多种多样的，且并不完全清楚。但已经确定一些被广泛接受的因素（见表3），见Eisenhoffer等2007年的综述。
表1 PCC器官功能障碍的临床表现谱
表2 类似于PCC的诊断及相关易导致误诊的特征
有一些病例报告描述了使用静脉造影剂后诱发嗜铬细胞瘤危象，这些报告中的大多数使用高渗离子造影剂，现在已很少使用。一个包含22名嗜铬细胞瘤患者的前瞻性研究表明低渗造影剂对儿茶酚胺释放没有明显的影响，一个包含25名嗜铬细胞瘤患者的单中心回顾性研究发现应用造影剂后也无不良事件。
PCC的病理生理
儿茶酚胺主要作用于α肾上腺素能受体，引起强烈的动脉血管收缩，导致高血压、血管内容积相对减少，从而引发末端器官灌注减少和组织缺血，这是PCC器官衰竭的主要机制。
心脏性危象的发生是缘于冠状动脉血管收缩和痉挛，这导致心肌局部缺血和潜在的梗死。除此之外，儿茶酚胺还直接对心肌细胞具有毒性作用，导致儿茶酚胺性心肌病。经典的临床表现是所谓的“takotsubo心肌病”（心尖球形综合征），此病因心尖部的形状类似于日本一种用于捕捉章鱼的圆锥形的锅（takotsubo）而得名，文献中也有见心尖部takotsubo心肌病的描述。儿茶酚胺性心肌病的缺血后心肌功能障碍预计比一般的心肌功能障碍恢复慢，但二者其实都是潜在可逆的。
表3 PCC的诱因
休克和持续性低血压是B型危象的特征，但是病理过程还不是很清楚。既往低血压被认为主要发生于、甚至仅仅发生于专门分泌肾上腺素的肿瘤，推测其机制是肾上腺素激动β2受体后引起血管舒张。然而，现在认识到低血压也可发生于仅分泌去甲肾上腺素的肿瘤，认为与心肌功能障碍、低血容量和压力反射被脱敏有关。
对于PCC患者，肿瘤分泌的儿茶酚胺的类型似乎不能预测危象的性质。回顾近5年的文献，在106个病例中仅51个病例见儿茶酚胺分泌的描述，另55个病例未见描述（见附表S4）。 在儿茶酚胺有分泌的病例中，78％（40/51）同时分泌肾上腺素和去甲肾上腺素，其余单独分泌肾上腺素（2/51）或去甲肾上腺素（9/51）。此外，有文献发现，去甲肾上腺素诱发的危象，临床上并没有不同于混合性儿茶酚胺诱发的危象，这一观察与重症监护室（ICU）的文献一致，显示不同成分的儿茶酚胺在生理反应和结局上并没有显著不同。
尽管没有脓毒血症，发热仍发生在少数PCC病例中。这被认为是与肿瘤分泌的白介素 – 6有关，因此需要后期手术切除肿瘤。
诊断
任何患者若存在不明原因的休克或左心衰竭、多器官功能衰竭、高血压危象或不明原因的乳酸性酸中毒合并发热，都应考虑到PCC。虽然没有文献可以证明，但是及时诊断很可能提高生存率。初步检查应包括血、尿儿茶酚胺和3-甲氧基肾上腺素，并根据当地实验室的流程留取样本。这些检查的正常范围与机体基础值相关，而且在急性疾病中并没有定义正常范围。在临床实践中，因为检测水平几乎总是非常高，所以诊断通常不存在挑战性。在一个外科病例系列中，儿茶酚胺的平均浓度是正常值上限的23倍。有一些报道称PCC中儿茶酚胺水平接近正常范围或在正常范围内，但我们考虑这与样本收集的时间有关，危象发生后儿茶酚胺水平可能减低。此外，在严重心衰患者中儿茶酚胺可以出现假阳性；这与某些药物有关，或是重症监护下病情不稳定患者正好分泌过量儿茶酚胺的结果；这种情况可能混淆诊断。
如果可能，应迅速进行儿茶酚胺和肾上腺素的检查，但一些中心不可避免地存在检测延迟，因为并非所有实验室都可以进行这种检测。与专科实验室合作，可以随时快速分析尿液样品，并在几个小时之内给出有效的结果。如果临床高度怀疑，应进行肾上腺CT扫描。超声波不是检查肾上腺的首选方法，但是对于不适宜转运的病情不稳定的患者，超声波检查可能有助于在床边鉴别肾上腺肿瘤。如果怀疑是副神经节瘤危象，需要更多的检查，因为这些损伤有时存在于交感或副交感神经分布的少见组织。
死亡率
嗜铬细胞瘤危象历来被视为一种死亡率高的病症。1979年的一篇综述根据之前的文献引用了85％的死亡率，另一篇文献在回顾了1988年至2009年11个已发表的病例后，报告嗜铬细胞瘤多系统危象的死亡率为45%。Scholten等（2013） 根据其包含有25名PCC患者的病例系列报告死亡率为0％，在一个回顾了1900年至2003年病例的文献中报告死亡率为2%（1/58）。然而，这篇文献都是选择了进行手术的病人，所以他们的队列研究不包含任何在手术前死亡的病人；因为排除了在医治过程中出现的死亡或被漏诊的PCC，所以死亡率是被大大低估的。
我们回顾了在过去5年中发表的106例病例，总死亡率为15％（15/106），其中B型危象的死亡率较高为28%（11/40），而A型危象死亡率为6％（4/66）（详见补充表格S2）。目前没有没有PCC的前瞻性病例研究发表。
近期的死亡率显著降低可能与重症监护室中的早期诊断和更好的支持治疗有关。
早期识别和及时诊断PCC并在专业实验室中心进行后续优化管理会降低死亡率，但至今没有数据来阐述。（未完待续）
