| 一、概述 膜性肾病(membranous nephropathy，MN）是导致成人肾病综合征最常见的原因之一。据国外文献报道，白种人中膜性肾病约占原发性肾病综合征的30%～40%，但近年来有下降趋势。儿童膜性肾病相对少见，乙肝病毒感染是导致儿童膜性肾病的最常见病因（68%）。膜性肾病的发病高峰年龄为40～50岁，男女比例约为2：1。据国内北京及南京的资料显示，国内膜性肾病发病率较低，约占原发性肾小球疾病的9.9%～13.5%，居IgA肾病、系膜增生性肾小球肾炎之后，列第三位。膜性肾病是肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）上皮细胞下免疫复合物沉积伴GBM弥漫增厚为特征的一组疾病，一般不伴有肾小球固有细胞增殖及局部炎症反应。膜性肾病主要表现为蛋白尿，约60～80%患者表现为肾病综合征。根据病因不同分为特发性、继发性及家族性。特发性膜性肾病临床进展缓慢，部分患者可以自发缓解，而约30%～40%患者最终发展至终末期肾脏疾病或死亡，将在本章重点进行讨论。 |
二、病因及发病机制
膜性肾病是一个病理学诊断，根据其病因可分为特发性、继发性及家族性三大类。根据国外的流行病学资料表明原因未明的特发性膜性肾病居多，约占三分之二；继发性膜性肾病约占三分之一，包括自身免疫性疾病、感染、肿瘤及药物等致病因素；而目前有较少的家族聚集的膜性肾病报道，尚未明确致病基因。但随着检查手段的日益丰富及完善，继发性膜性肾病的比例有逐渐增加的趋势。2008年南京地区分析了390例膜性肾病的患者，发现继发性膜性肾病占68%，其主要病因依次是系统性红斑狼疮（62%）、乙型病毒性肝炎（17%）及肿瘤（4.5%）。在本章中若非特别指出，仅指特发性膜性肾病。个人浅见：由于中国是乙肝大国，因此乙肝肾（膜性肾病）的比例肯定高于国外。但国内对乙肝肾的诊断存在明显的缺陷，特别是肾组织乙肝标记物的检测存在问题（假阳性和假阴性普遍存在），因此乙肝肾的诊断和治疗并没有太多的临床证据及经验）。乙肝肾和乙肝合并PNS的治疗应该值得关注。 早在50年前，Heymann利用肾组织匀浆制作出膜性肾病动物模型开启了膜性肾病发病机制的研究。通过对Heymann肾病模型靶抗原成分（megalin）的阐明，原位免疫复合物形成机制的提出及补体形成膜攻击复合物C5b-9在局部致组织损伤作用的研究，在动物模型上对膜性肾病的发病机制作出了较为完成的阐述。近期通过在人体上发现中性内肽酶（NEP）抗体，首次在人类膜性肾病患者中证实构成膜性肾病的原位免疫复合物是足细胞足突膜的固有成分与相应抗体在原位结合[9]。特别是2009年Laurence等在膜性肾病的发病机制研究中取得了突破性进展，首次发现存在于正常足细胞表面的膜性肾病的靶抗原-M型磷脂酶A2受体（PLA2R），并在膜性肾病患者血循环中检测到抗PLA2R自身抗体，其检出率高达70%。毫无疑问， PLA2R自身抗体的发现及检测对膜性肾病的诊断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。
（一）、上皮侧免疫复合物形成机制
1956年Mellors和Ortega首次报道了通过免疫荧光及电镜在膜性肾病中发现免疫复合物出现在肾小球基底膜上皮细胞下。1959年Heymann等用近端肾小管刷状缘的组织成分免疫大鼠建立了近似人类膜性肾病病理表现的Heymann肾病模型，通过诱发大鼠体内产生针对足细胞膜蛋白megalin的自身抗体，复制出典型的肾小球膜性病变，被广泛用于关于膜性肾病发病机制的研究。但在其后的研究中并未在人类肾小球足细胞中发现megalin的存在，因此在相当长的时间内，人类膜性肾病是否存在相同的机制一直没有定论。
2002年Ronco等对新生儿膜性肾病的3个家系研究中发现其致病抗原是位于足细胞足突膜和肾小管刷状缘上的中性内肽酶（NEP），新生儿膜性肾病的发生，是由于患儿体内存在抗-NEP自身抗体。其产生的根源是患儿母亲由于携带相关突变基因导致体内缺乏NEP，如果该母亲孕育了一个健康正常的胎儿，在妊娠过程中，母亲将产生针对胎儿的抗-NEP抗体，并通过胎盘进入胎儿体内。抗-NEP抗体与胎儿足细胞上的NEP抗原发生反应，在上皮侧形成免疫复合物，从而导致新生儿膜性肾病。这是首次在人类膜性肾病患者中得到证实膜性肾病的原位免疫复合物是足细胞足突膜的固有成分与相应抗体在原位结合。
2009年Laurence等对正常人肾小球的蛋白提取物，取自特发性或继发性膜性肾病患者、其他有蛋白尿的疾病或自身免疫病患者以及正常对照者的血清样本，进行了蛋白印迹分析。在有特发性膜性肾病的37例患者中，26例（70%）的血清标本特异性地识别出存在于非还原性肾小球提取物中的一种185-kD糖蛋白。对该反应蛋白带的质谱分析，检出了M型磷脂酶A2受体（PLA2R）。有反应的血清标本可识别重组PLA2R，并与单一特异性抗PLA2R抗体一样，结合相同的185-kD肾小球蛋白。膜性肾病患者血清标本中的抗PLA2R自身抗体主要为IgG4，这是肾小球沉积物中的主要免疫球蛋白亚类。PLA2R在正常人肾小球的足细胞中表达，并与IgG4共定位于膜性肾病患者肾小球的免疫沉积物中。在特发性膜性肾病患者中，从这种沉积物中洗脱出的IgG可识别PLA2R，但在狼疮性膜性肾病或IgA肾病患者中则无此现象。多数特发性膜性肾病患者有抗PLA2R中构象依赖性表位的抗体。PLA2R存在于正常的足细胞中，以及特发性膜性肾病患者的免疫沉积物中，表明PLA2R是这种病的一个主要抗原。 除此之外，在动物模型中还曾发现，有些带阳电荷的抗原可以从血液循环中通过肾小球内皮细胞及GBM“种植”到上皮细胞下，可能多数继发性膜性肾病免疫复合物的形成是通过这一方式实现的。 | 2、足细胞的损伤 足突裂孔膜是肾小球滤过膜的最后一道屏障，其正常功能的发挥有赖于足细胞相关蛋白和足细胞本身结构的完整性。无论是动物模型还是人类膜性肾病的肾脏病理切片上，均能观察到足细胞减少，这是由于足细胞凋亡和脱落的结果。有研究发现，TGF-β和血管紧张素Ⅱ可以诱导细胞凋亡。C5b-9插入足细胞膜后，增加细胞周期调节蛋白激酶抑制剂p21和p27的表达，抑制细胞分裂增殖。此外，C5b-9还能导致足细胞DNA的损伤，肾小球局部血流动力学异常，使肾小球毛细血管襻机械应力增加，足细胞长期过度伸展，会影响细胞骨架蛋白结构及其稳定性，触发足细胞调亡和脱落。另外，足细胞被活化后，在足突裂孔膜与足细胞膜解体的同时，还伴随着足细胞借助整合素（integrin）与GBM附着能力的减弱，继而导致足细胞脱落，裸露的GBM会进一步发生肾小球毛细血管襻粘连、坍塌及肾小球硬化。 |
三、病理
膜性肾病的肾脏病理改变，始于上皮侧免疫复合物沉积。首先发生功能改变的是肾小球足细胞，继而肾小球滤过屏障的通透性发生变化，因而出现蛋白尿。该状态的持续存在，又会累及肾小管间质。疾病继续发展，使得GBM改变不断加重，出现基底膜增厚、溶解稀疏、形态不规则、钉突形成和结构的破坏。
（一）、光镜早期光镜下肾小球大致正常，毛细血管襻可略显扩张、僵硬，可见GBM空泡样改变，上皮细胞下可见细小的嗜复红蛋白沉积。病变明显时可见GBM弥漫增厚，可呈链环状，毛细血管襻受到挤压而闭塞，系膜基质增多，肾小球硬化。伴发的不同程度的肾小球及肾间质病变，其中包括肾小管上皮细胞变性，肾小管灶状萎缩，肾间质灶状炎性细胞浸润及肾小管纤维化。尚有少许报道提示膜性肾病可伴有新月体形成，部分患者可检出抗-GBM抗体，机制尚不明确。
（二）、免疫荧光特点是以IgG、C3为主沿毛细血管壁颗粒样沉积，在膜性肾病的诊断中有着重要意义。其免疫荧光也可见其他免疫球蛋白沉积（IgM，IgA），但强度较弱。目前研究发现，特发性膜性肾病肾组织沉积的IgG以IgG4亚型为主，而狼疮性肾炎Ⅴ型则以IgG1亚型为主。特发性膜性肾病一般无肾小球外的免疫复合物沉积，若观察到肾小管基底膜上的IgG沉积，要注意排除自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。 三）、电镜
电镜检查不仅能明确免疫复合物的部位，还能观察基底膜病变的范围和程度。目前采用公认的Ehrenreich-Churg的分期法，主要根据电镜表现进行分期，光镜有一定的辅助作用。
Ⅰ期：GBM无明显增厚，足突广泛融合，GBM外侧上皮下有小块的电子致密物沉积。
Ⅱ期：GBM弥漫增厚，上皮细胞下有有较大块的电子致密物沉积，它们之间有GBM反应性增生形成“钉突”。
Ⅲ期：电子致密物被增生的GBM包绕，部分开始被吸收而呈现出大小不等、形状、密度各不一致的电子致密物和透亮区。
Ⅳ期：GBM明显增厚，大部分电子致密物被吸收而表现为与GBM密度接近。
2006年Troyanov等对389例成人膜性肾病患者肾活检结果进行半定量评估，评估的指标包括间质纤维化、小管萎缩、血管硬化、局灶节段肾小球硬化、补体沉积、电镜下致密物沉积的分期及新旧程度。评价这些指标与肾功能下降速度、肾脏存活、蛋白尿缓解情况及免疫抑制剂治疗效果之间的相关性。发现小管间质病变、血管硬化程度较重及有继发局灶节段肾小球硬化的患者年龄偏大，他们的平均动脉压较高而内生肌酐清除率较低。上述肾脏组织学特征与肾脏存活降低有关。除此之外，小管间质病变、血管硬化严重者并非导致免疫抑制治疗蛋白尿效果欠佳。电镜下致密物沉积的分期或新旧程度、补体沉积数量均无法预测肾脏存活，但补体沉积确与病变进展速度相关。膜性肾病中某些组织学改变也与肾脏存活有关。 四、临床表现及并发症膜性肾病起病隐匿，水肿逐渐加重，大多数患者以肾病综合征（NS）起病，约20%的患者表现为非NS性蛋白尿。膜性肾病患者每日蛋白尿定量波动较大，可能与患者的蛋白摄入、体位及活动量有关。约20～55%的患者存在镜下血尿，肉眼血尿罕见（多存在于肾静脉血栓形成或合并新月体肾炎）；其中约20%～40%的患者合并高血压。患者往往起病隐匿，少数患者（4%～8%）起病时合并高血压及肾功能不全，预后通常较差。据研究报道，合并NS的膜性肾病患者5～15年后约40%～50%的患者将进展至终末期肾脏疾病。
肾病综合征的各种并发症均可在本病中见到，但比较突出的是血栓及栓塞并发症，远高于其他肾小球疾病患者，常见于下肢静脉血栓、肾静脉血栓及肺栓塞，发生率高达30%～60%。当患者存在大量蛋白尿，严重低蛋白血症（<20g/L）时需警惕血栓性事件，特别当患者出现双下肢水肿不对称（下肢静脉血栓）；胸闷、咯血、气紧（肺栓塞）；腰痛、肉眼血尿、不明原因急性肾衰竭（肾静脉血栓）时应考虑血栓性并发症并行积极检查及治疗。
五、诊断及鉴别诊断
根据患者临床表现及实验室检查结果，诊断肾病综合征并不困难。膜性肾病的明确诊断有赖于肾组织活检。诊断特发性膜性肾病之前应当排除继发性膜性肾病，常见的继发性因素包括系统性红斑狼疮、乙型病毒性肝炎、肿瘤及药物等。
（一）、狼疮性肾炎Ⅴ型
常见于青年女性，通常具有系统性红斑狼疮多器官损害的表现，部分患者早期可表现仅有肾脏受累。肾脏病理常表现为具有增殖性病变的非典型膜性肾病改变，除沿GBM分布的IgG和C3以外，常可有IgA、IgM和C1q呈颗粒样在系膜区和(或)沿GBM分布，呈现“满堂亮”现象；免疫荧光除IgG4以外，还显示其它的IgG亚类如IgG1、IgG2、IgG3也可沉积于肾小球，并且以IgG1沉积为主。免疫复合物除GBM上皮细胞侧沉积外，还可发现内皮细胞侧、系膜区、有时在肾小管基膜沉积。此外，系膜细胞及系膜基质的增生性病变也有助于与原发性膜性肾病相鉴别。电镜下有时在肾小球内可发现管网状包涵物也可作为重要参考。
（二）、乙型肝炎相关性肾炎
多见于儿童及青少年，常见病理类型为膜性肾病。该类患者可伴有乙型病毒性肝炎的临床表现及血清标志物异常。肾脏病理常表现为具有增殖性病变的非典型膜性肾病改变，免疫荧光多为“满堂亮”，除IgG外，还常可有IgA、IgM系膜区和(或)沿GBM呈颗粒样分布；HBeAg、HBcAg、HBsAg可同时或单独沉积于肾小球。光镜下除有膜性肾病的病理特征外，常可有系膜细胞及系膜基质增生。电镜下除GBM上皮细胞侧外，内皮细胞侧、系膜区常可见电子致密物，有时在肾小球内可发现管网状包涵物。上述病理改变的特征有助于乙肝病毒相关性膜性肾病的诊断。
（三）、肿瘤相关性膜性肾病
见于各种恶性实体瘤及淋巴瘤，其病理表现与特发性膜性肾病无明显区别。该类患者多发生在高龄患者，有报道50岁以上膜性肾病患者中恶性肿瘤相关性膜性肾病可达20％ 。其中肺癌、乳腺癌、肾癌和胃肠道消化道恶性肿瘤更为常
见，老龄和吸烟为重要的危险因素。有研究显示，每肾小球中超过8个白细胞浸润的膜性肾病强烈提示恶性肿瘤相关性膜性肾病(特异性达72%，敏感性达92%)。在诊断恶性肿瘤相关性膜性肾病时，其临床表现与原发性MN并无明显不同，在诊断出该肿瘤之前常有12～18月的尿蛋白病史。尿蛋白的减少、甚至膜性肾病的消失与恶性肿瘤的成功切除或相关治疗效果相关；相反，成功治疗后尿蛋白的复发也往往预示恶性肿瘤的复发。2004年Ohtani等研究发现与特发性膜性肾病相比，恶性肿瘤相关性膜性肾病中免疫荧光IgG1和IgG2荧光强度显著性高于IgG4。
（四）、药物及毒物致膜性肾病
应仔细询问病史有无相关药物及毒物接触史，如金制剂、青霉胺、非甾体抗
炎药、汞、甲醛等。其病理表现与特发性膜性肾病相似，多数患者在停药后可自行缓解，预后良好。 六、治疗方案
（一）、免疫抑制治疗
膜性肾病自然进程预后的好坏决定着我们是否需要进行更为积极的免疫抑制治疗。目前关于特发性膜性肾病自然进程的文献报道差异较大。Schiepptei对100位特发性膜性肾病患者平均随访52月发现，患者5年蛋白尿的缓解率(包括部分缓解)为65%，5年及8年肾脏存活率为88%、73%。而Ponticelli对39位特发性膜性肾病合并肾病综合征的患者随访至少10年发现，患者10年蛋白尿缓解率仅为38%，10年后约40%发展至终末期肾脏疾病（ESRD）或死亡。2005年du Buf-Vereijken对此分析发现，Schiepptei纳入的100位患者中,37%未合并肾病综合征，而Ponticelli纳入的均为特发性膜性肾病合并肾病综合征患者。并对近25年关于特发性膜性肾病自然进程的文献进行总结得出，未合并肾病综合征的患者其10年肾脏存活率接近100%，而合并肾病综合征的患者5-10年后约50%发展至肾功能衰竭。由此看来，特发性膜性肾病合并肾病综合征的患者预后欠佳，需要更为积极的免疫抑制治疗。
2004年Troyanov对348位特发性膜性肾病患者平均随访5年发现，相对于蛋白尿未获缓解的患者，102位蛋白尿完全缓解的患者发展至ESRD的风险度为0，而136位获得部分缓解的患者其风险度为0.08（95% CI 0.03-0.19, P<0.001）。而经治疗后缓解和自然缓解的患者的预后无显著差异。由此可见，蛋白尿是影响特发性膜性肾病患者预后的重要因素。该文将蛋白尿完全缓解定义为蛋白尿<0.3g/24h；部分缓解为蛋白尿<3.5g/24h并且尿蛋白下降50%以上。该定义也在后续的研究中被广泛认可。 1、特发性膜性肾病合并肾病综合征
（1）、糖皮质激素
2004年Schieppati等在一篇关于免疫抑制剂治疗特发性膜性肾病合并肾病综合征的系统评价中共纳入18篇RCT ，包括1025位患者。其中在糖皮质激素与安慰剂的对照的亚组分析中得出单用糖皮质激素不能提高蛋白尿的完全缓解率(RR 0.96, 95%CI 0.60～1.54，P=0.9)及部分缓解率(RR 2.98, 95%CI 0.86～10.34，P=0.09)，亦不能提高肾脏的长期存活率(RR 0.88, 95%CI0.39～1.97，P=0.7)。因此，不应单用糖皮质激素治疗特发性膜性肾病。
（2）、烷化剂或联用糖皮质激素
1995年Imperiale等在一篇关于烷化剂治疗特发性膜性肾病显著蛋白尿的系统评价中，共纳入4篇RCT及1篇临床对照试验包括228位患者，试验组均使用烷化剂(或联用糖皮质激素)，对照组仅给予对症支持治疗或糖皮质激素。发现烷化剂能明显提高特发性膜性肾病患者合并肾病综合征的蛋白尿缓解率。其中4篇RCT 202 患者中，试验组的蛋白尿的总体缓解率优于对照组(RR 2.2; 95%CI 1.6～3.2; NNT 3.0),蛋白尿的完全缓解率明显高于对照组(RR 3.4; 95%CI 1.6～7.1; NNT 5.2)。
2004年Schieppati等的系统评价的亚组分析中指出：烷化剂(或联用糖皮质激素)与安慰剂相对照，能明显提高特发性膜性肾病合并肾病综合征患者的蛋白尿的完全缓解率(RR 2.37, 95%CI 1.32～4.25，P=0.004),其终点蛋白尿水平明显低于对照组（-2.36 g/24h; 95%CI -4.27 ～ -0.46，P=0.02)。但在部分缓解率(RR 1.22, 95%CI 0.63～2.35，P=0.56)及总体缓解率(RR 1.55, 95%CI 0.72～3.34，P=0.27)上并无显著作用。在另一个亚组分析中指出常用的两种烷化剂苯丁酸氮芥（CH）与环磷酰胺（CTX）相对照，无论是在蛋白尿完全缓解率(RR 0.46, 95%CI 0.14～1.49，P=0.2)、部分缓解率(RR 0.98, 95%CI 0.68～1.42，P=0.9)及ESRF或死亡发生率(RR 0.91, 95%CI 0.13～6.44，P=0.9)均无显著差异。
除此之外，目前有RCT研究发现烷化剂联合糖皮质激素有助于提高特发性膜性肾病合并肾病综合征的长期生存率。1995年Ponticelli等使用苯丁酸氮芥联合糖皮质激素(CH+MP)对81例患者进行随机对照随访10年发现，试验组未发展至终末期肾病或死亡的患者显著高于对照组（92% vs 60%,P=0.0038），而且试验组蛋白尿缓解率明显高于对照组(83% vs 38% ,P<0.0000)，其中完全缓解率也明显优于对照组(40% vs 5%)。2007年Vivekanand等前瞻性观察了93例患者，随机分为环磷酰胺联合糖皮质激素治疗组及对症治疗组，随访10年发现实验组患者的蛋白尿缓解率及肾脏生存率均明显好于对照组。
由此可见，烷化剂联合糖皮质激素能明显改善特发性膜性肾病合并肾病综合征患者的预后。其中在烷化剂之间的比较中，环磷酰胺的不良反应明显少于苯丁酸氮芥 (RR 2.34, 95%CI 1.25～4.39，P=0.008)，其中白细胞减少最为多见。因此，目前比较推崇的是Ponticelli提出的副作用较小的环磷酰胺联合糖皮质激素交替使用的方案（CTX+MP）：1、3、5月使用甲基强的松龙1g静滴 qd，3天后改为强的松(0.5 mg/kg/d)；2、4、6月使用环磷酰胺 (2～2.5mg/kg/d) 。CTX+MP方案也是目前治疗特发性膜性肾病合并肾病综合征的经典方案。
浅见：虽然目前推出了很多新型免疫抑制剂，但客观的来说，还没有一种药物可以取代环磷酰胺的作用，CTX仍然是最经典的治疗IMN的药物。目前最为推崇的是Ponticelli提出的MP+CTX方案，但国内虽然用了CTX，但显然不是上述方案。可能国内至少有几十种激素联合CTX的用法。。。。。。
（3）、环孢素A
2004年Schieppati等的系统评价的亚组分析中得出：环孢素A与安慰剂相比较，不能提高IMN合并NS患者蛋白尿的完全缓解率(RR 1.10, 95%CI0.41～2.96，P=0.8)、部分缓解率(RR 1.08, 95%CI 0.76～1.55，P=0.7)及肾脏的长期存活率(RR 0.93, 95%CI 0.32～2.71，P=0.9)。但与糖皮质激素(RR 3.70, 95%CI0.89～15.44，P=0.07)或烷化剂(RR 1.68, 95%CI 1.06～2.65，P=0.03)相对照，有助于提高患者蛋白尿的部分缓解率。
2001年YAO等使用环孢素A对30位特发性膜性肾病合并显著蛋白尿的患者进行前瞻性对照平均随访44月发现，早期蛋白尿完全缓解率明显高于对照组（6/15 vs.0/15, P<0.05），但由于复发率高，随访终点2组蛋白尿完全缓解率及部分缓解率均无显著差异（4 15="" p="">0.05；5/15 vs.2/15,P>0.05）。在近期2007年的一个病例对照研究中发现，与CTX+MP方案相比，环孢素A联合糖皮质激素在早期有助于提高特发性膜性肾病合并肾病综合征患者的总体缓解率(85% vs 55%)，但复发率较高（37.5%）。两组在肾功能保护方面作用相当。
（4）、硫唑嘌呤
1976年的一个对9位特发性膜性肾病合并肾病综合征患者的小型随机双盲对照试验中，使用硫唑嘌呤(2.5mg/kg/d)1年，试验组(5位)和对照组(4位)蛋白尿缓解率无明显差异。1999年Ahuja 对58位特发性膜性肾病患者（蛋白尿至少大于3.3g/24h）进行临床对照试验，试验组使用硫唑嘌呤2mg/kg/d，1年后减为1mg/kg/d；并同时使用强的松1mg/kg/d，6-12月后减至5-10mg/kg/d。对照组给予支持治疗。随访至少4年发现，两组患者无论是蛋白尿缓解率或肾脏存活率均无显著差异[31]。而在近期的一个随访10年的病例对照研究中再次发现硫唑嘌呤并不能改善特发性膜性肾病合并肾病综合征患者的预后。由此可见，硫唑嘌呤不应作为诱导治疗的首选治疗药物，目前一般作为维持期的替代药物。 （5）、新型免疫抑制剂
目前已用于治疗特发性膜性肾病合并肾病综合征的免疫抑制剂包括霉酚酸酯、利妥昔单抗、Eculizumab、促肾上腺皮质激素、他克莫司等，因平均随访时间均≤2年，并未对肾脏长期存活率进行评价。
霉酚酸酯
其活性代谢产物霉酚酸（MPA）能选择性抑制T、B细胞的增殖，防止淋巴细胞向炎症部位浸润；抑制巨噬-单核细胞和淋巴细胞的增生；阻断系膜细胞及平滑肌细胞的增殖并可诱导活化的T细胞凋亡。在早期的小样本的系列病例研究中发现，霉酚酸酯（或联用糖皮质激素）能在短期内提高特发性膜性肾病合并肾病综合征的缓解率，对部分难治型肾病综合征（指激素、烷化剂或环孢素治疗无效）亦有一定疗效。在4个系列病例研究共59位特发性膜性肾病患者中（其中21位为难治型肾病综合征），24位(40.7%）患者达部分缓解，5位(8.5%）患者达完全缓解。但因随访时间均过短（≤1年），无法对蛋白尿的长期缓解率进行评价。在近期的一个64例的病例对照研究中发现，与经典的CTX+MP方案相比，霉酚酸酯联合糖皮质激素在蛋白尿缓解率方面疗效相当，但复发率较高（38%）。2008年Bertrand等进行的小样本RCT研究中发现，与对症治疗相比较，单用霉酚酸酯不能提高特发性膜性肾病合并肾病综合征的早期缓解率，降低蛋白尿效果也不明显。
利妥昔单抗
利妥昔单抗，商品名即美罗华，是一种针对B细胞表面抗原CD20的人鼠嵌合型单克隆抗体。Ruggenenti等对8位给予对症支持治疗至少6月无好转的特发性膜性肾病合并肾病综合征患者静脉输注美罗华375mg/m2，每4周一次。治疗1年发现其蛋白尿水平显著下降,由治疗前(8.6±4.2g)/24h 降至(3.0±2.5)g/24h (-66%,P<0.005)，血清白蛋白上升41%,2位患者完全缓解，3位患者部分缓解。而在近期ruggenenti等应用美罗华治疗14例患者发现，能显著降低肾小管间质病变较轻患者的蛋白尿水平，但对于肾小管间质病变较重的患者疗效欠佳。2008年fervenza等再次观察了利妥昔单抗治疗14例特发性膜性肾病合并肾病综合征的患者，发现能显著降低患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（57.1%），能否提高远期肾脏存活率有待证实。
Eculizumab
目前认为补体激活产生的C5b-9膜攻击复合体是导致肾小球足细胞损伤及蛋白尿形成的原因之一。Eculizumab是一种人源性C5单克隆抗体，可抑制C5转化酶，阻止膜攻击复合体的形成。但在最近报道(摘要)的一个200位特发性膜性肾病患者的随机对照试验中，和对照组相比，采用不同剂量Eculizumab的2个试验组，无论是在蛋白尿水平上，还是肾功能均无显著差异。但2组使用Eculizumab的剂量均较小，而且副作用少见，所以中大剂量的Eculizumab的疗效尚待进一步评价。
促肾上腺皮质激素
促肾上腺皮质激素（ACTH）对于特发性膜性肾病的治疗受到的关注较少。Berg对14位难治型IMN合并NS患者给予ACTH 1mg肌注，2-3次/周，使用8周后发现患者蛋白尿水平显著下降(-90%),而且血脂水平也有所降低。但9位患者均在停药后2月内复发，而持续治疗1年的5位患者随访30月发现蛋白尿均达缓解，肾功能也明显改善。2006年 Ponticelli对18例患者使用ACTH1mg肌注，2次/周共治疗1年，平均随访2年发现8位患者蛋白尿完全缓解，6位患者部分缓解，总缓解率达78%[44]。由于缺乏ACTH的后续研究报道，其有效性及安全性有待进一步观察。
他克莫司
他克莫司（FK506）与环孢素A同属神经钙蛋白抑制剂，其免疫抑制作用是环孢素A的10～100倍。其作用机制是抑制T细胞活化和增殖并影响B细胞生长及抗体产生。早期个案报道提示FK506治疗特发性膜性肾病有较好疗效。2007年的RCT试验及一个队列研究中均证实FK506能显著提高合并肾病综合征患者的早期缓解率（高达94%），但同时指出停药后复发率高（50%～73.3%）。如何避免停药后的复发，是FK506治疗方案亟需解决的问题。
雷公藤多甙
雷公藤多甙目前在国内已广泛应用于各种肾小球肾炎的治疗，已有研究报道能减轻特发性膜性肾病患者的蛋白尿水平。但其作用机制、远期疗效及不良反应有待进一步探讨。
|
