张卫东：麝香保心丸为什么对冠心病有疗效？对基因进行调控从而达到目的
2017-02-23
院长在线
▲张卫东 第二军医大学教授
第二军医大学张卫东教授团队自“十五”期间开始致力于中药方剂的现代化研究，逐步构建了一个既能符合中医药特点又与国际接轨的现代中药方剂研究体系，以此为指导开展了针对麝香保心丸的化学物质基础及作用机制的系统研究，探索了对名优中成药研究的模式。 中药方剂是中医药理论的主要表现形式，面对科学技术飞速发展，如何在当代科学语境下，系统地阐释中药方剂的科学内涵，是中医药现代化研究的主要内容之一。最近，由第二军医大学教授张卫东联合主编的《系统生物学与中药方剂现代研究》一书出版发行。该书集中呈现了张卫东团队多年来开展现代中药方剂研究的丰硕成果，提出了一种包括化学物质基础研究、现代药理研究、系统生物学及网络生物学研究的中药方剂现代研究体系。该书由中国中医科学院院长张伯礼院士和天津药物研究院刘昌孝院士作序。 ▲最近，由第二军医大学教授张卫东联合主编的《系统生物学与中药方剂现代研究》一书出版发行。 该研究体系将为中药方剂提供整合现代科学技术和传统中医药理论的研究思路，有望用于系统、深刻地揭示中药方剂的科学内涵，指导中药方剂新药的研发，从而更好地传承和发展中医药理论。 中药方剂是中医临床用药的主要形式，是中医扶正祛邪、辨证论治的集中体现，也是中医治法、治则在组方用药的具体运用，显示了传统医药防病治病的特色，是中医药的精华。近年来，西医正逐渐认识到联合治疗方法的益处，而中医通过近10万种复方倡导联合疗法已有两千多年的历史。中药方剂“君臣佐使”的组方原则、“相须、相使、相恶”的作用规律是中医学整体观和辨证观的集中体现。 “传统中药方剂必须现代化才能适应时代的步伐，必须具有现代科学的特点。但是，中药方剂化学成分的复杂性、组方配伍和功能主治的多样性给方剂研究工作带来了巨大困难，使人们无法用现代科学语言诠释中药方剂作用的本质特征, 阻碍了中医药在国际上的推广和应用。”张卫东认为。 我国自20年前实施“中药现代化发展战略”以来，中药方剂整理传承和现代化研究始终是一个重要研究内容。国家“973”计划“方剂关键科学问题的基础研究”项目，开启了方剂的现代研究，其主要目标是针对方剂配伍的科学问题，努力解决方剂的物质基础和作用机制“两个基本清楚”问题。 张卫东认为，“西方科学与中医药似乎有天壤之别，但在现代医学的时代，两种医学的交叉碰撞可能提供疾病诊治的新机遇。中医药强调通过多成分、渠道和靶点整体有机地管理疾病。” 基于以上观点，科研团队采用了一系列不同的科学评估手段并遵循“结合”原则进行研究。这些科学评估手段包括系统论和还原论、宏观和微观分析、体内及体外研究及两项关键技术——系统生物学和网络生物学。 在后基因组学时代，系统生物学整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多层次多参数信息来研究阐明中药方剂作用整体关联性，并结合网络生物学和药物作用网络，对深入研究与疾病相关的生物过程在药物干预前后的生物学动态变化、作用物质基础和药理机制，构建活性成分群与疾病靶蛋白网络，对于揭示中药方剂的作用特点，正显示现代科学发展与传统医药学结合优势。“过去我们一直强调分子生物学，大家都追求这个，但是现在慢慢认识到实际上对复杂性疾病，特别对中药的研究，系统生物学是一个非常重要的手段。” 张卫东说。 张卫东团队牢牢把握中药方剂整体观的作用特点，在对已有的还原论研究思路批判地吸收的同时，引进了系统生物学与生物信息学的学术思想及技术方法，形成了集宏观整体把握与微观具体辨析于一体、自上而下与自下而上两种研究模式有效结合的中药方剂研究体系。该研究体系是一种包括化学物质基础研究、现代药理研究、系统生物学及网络生物学研究的中药方剂现代研究体系，将为中药方剂提供整合现代科学技术和传统中医药理论提供研究思路，有望用于系统、深刻地揭示中药方剂的科学内涵，指导中药方剂新药的研发，从而更好地传承和发展中医药理论。 张卫东解释：“系统论对于一个药物整体的表征，还原论是对局部的认识，用还原论的方法可以有效地发现中药分子作用网络，研究众多有效成分之间的协同作用的机制，所以要把两者结合起来。” 张卫东补充：“研究中药方剂，还要把宏观研究和微观研究结合起来，我们过去非常重视宏观的，包括动物器官、细胞，但是其基因、蛋白、小分子代谢的分子网络也要重视，所以要把宏观和微观结合起来。此外，要把体内研究和体外研究结合起来。我们知道很多中药在体内发挥作用的物质往往不是原型成分，而是通过代谢以后产生的活性代谢物，通过调整人体的内源性的成分来发挥作用。我们在体外筛选的成分无效，不代表它进到体内是没有效的。总之，我们研究中药方剂遵循的原则，应该把系统论和还原论结合起来，把宏观研究与微观研究结合起来，把体外研究和体内研究结合起来，这样才能全面地认识这个中药方剂。” 基于此理论体系，张卫东团队以麝香保心丸为例开展了示范研究。 麝香保心丸是由宋代《太平惠民和剂局方》中的名方苏合香丸改良而来。1981年由复旦大学附属华山医院戴瑞鸿教授牵头的研究团队对苏合香丸进行改良，去芜存菁并开发成微粒丸制剂，获得了现代的麝香保心丸制剂，目前麝香保心丸已成为我国被广泛应用于临床的冠心病治疗药物。 ▲麝香保心丸是由宋代《太平惠民和剂局方》中的名方苏合香丸改良而来。1981年由复旦大学附属华山医院戴瑞鸿教授牵头的研究团队对苏合香丸进行改良，去芜存菁并开发成微粒丸制剂。 自2004年以来，张卫东团队先后开展了在国家自然科学基金重点项目——中药方剂网络药理学关键技术的建立及其应用、基于酵母体系的中药方剂系统生物学研究的关键技术建立、基于代谢组学的PK-PD研究阐释麝香保心丸的体内药效物质及其作用机制、中药作用机理和中药复方评价方法――复方整合化学组学的整体系统生物学研究、“麝香保心丸”现代科学研究与技术创新、麝香保心丸物质基础和作用机理研究，麝香保心丸的二次开发研究等，在国家和上海市科研项目资助下，对麝香保心丸开展了持续、深入、系统的研究，全面阐释了产品的科学内涵，提升了产品的的科技含量。 对麝香保心丸的药效物质基础研究为进一步开展作用机制及质量标准研究奠定基础。张卫东团队在对麝香保心丸中化学成分进行定性分析鉴定的同时，采用血清药物化学的手段确认了22个原型入血成分和8个代谢产物为麝香保心丸的药效物质。在明确了药效物质的基础上，对麝香保心丸的指纹图谱及多成分定量分析方法进行了研究，建立了全面的质量控制体系，保证了产品的稳定性及临床用药的安全性。 系统生物学和网络生物学为张卫东团队的工作提供了重要的技术基础。对麝香保心丸进行的系统生物学研究包括采用高效液相色谱及蒸发光散射检测建立了药物的化学指纹。7种主要挥发物，包括冰片、肉桂醛，肉桂酸等得以进一步量化。 该项目研究的另一个重要部分包括代谢组学和基因组研究。代谢组学研究揭示了麝香保心丸可通过干预心肌梗死代谢相关通路治疗心肌梗死，其治疗效果优于西药组合药物Polypill及单个化合物，体现了中药复方多成分、多靶点、多途径的协同作用机制；基因组学研究从基因水平揭示麝香保心丸干预心肌缺血机理，有14个主要与心肌能量代谢相关的基因表达水平被麝香保心丸治疗所影响，从而证明麝香保心丸预处理可以为急性心肌梗死患者提供保护作用。 研究团队采用网络药理学方法研究了麝香保心丸治疗心血管疾病的作用机理，通过搜索、阅读大量文献，总结并整理了与冠心病相关的信号通路、药物靶点和西药的药物干预手段，利用生物信息学和网络建模方法，识别麝香保心丸各成分协同作用所调控的心血管疾病相关的信号通路。 “我们发现，麝香保心丸的药效物质对冠心病的治疗作用并不是全部直接作用于疾病的直接致病基因，而是通过网络的形式来对基因进行调控从而达到治疗的目的。此外，对麝香保心丸中主要药效物质的体内、外药代动力学特征进行研究，对药效成分的体内过程的了解可进一步保证药物的有效性、安全性及可控性，是临床合理用药的重要保证。”张卫东说。 在“科研+品牌”的双重策略下，麝香保心丸的销售额快速提升。从数千万销售到超过十亿元。同时，麝香保心丸被列入国家基本药物目录，受国家秘密技术保护，荣获上海市科技进步一等奖、中国中西医结合学会科学技术奖等。■ 版权声明：本文来源：中国中医药报，版权归相关权利人所有。尊重知识与劳动，转载请保留版权信息。 联系电话（微信）：18602018762 商务合作请加微信：15911051605 内容合作请加微信：18602018762
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