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教授，博士生导师，主任医师现任：北京大学肿瘤医院肝胆外一科主任，北京大学肿瘤医院大外科教研室主任据统计，约50%的结直肠癌患者会在病程中出现肝脏转移，肝转移的治疗情况直接决定患者预后。目前，肝切除是结直肠癌肝转移（Colorectal Liver Metastasis，CRLM）唯一可能治愈的方法，一半以上患者可以存活超过5年，预后远优于单纯全身化疗。但初始可切除的病人只占15~20%。因此，如何将初始不可切除CRLM 转化为可切除，提高可切除患者的比例，是提高CRLM治疗效果的关键，也是当前的研究热点。本文将主要针对目前CRLM转化治疗的相关策略和大家进行分享。初始不可切除的 CRLM,非手术的治疗中位生存只有不到 24 个月，如果可以转化为可切除并进 行手术，患者 5 年生存率可以达到 33%。因此如何能够获取更高的反应率，使更多患者获得手术机会，是提高初始不可切除CRLM患者治疗效果的关键。 而在转化治疗方案选择上需要考虑以下四个因素：1) 方案的有效性应该足够强；2) 达到可切除的速度 应足够快；3) 化疗方案安全性应足够高，不良反应可 耐受；4) 方案能够带给患者的生存获益最大。早期 在 5-Fu 时代，只有不到 10%的初始不可切除患者可以通过化疗转化为可切除。后期随着化疗药物 (奥沙利铂和伊立替康)及靶向药物(西妥昔单抗和 贝伐单抗)的临床应用，通过使用 mFOLFOX6(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)或 FOLFIRI(伊立替康+氟 尿嘧啶+亚叶酸钙)联合西妥昔单抗/贝伐单抗，可以将反应率提高到60%~70%。近来 FOLFOXIRI 方案(奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)联合靶向药物进行转化治疗成为新的研究热点，通过强有力的化疗可以获得更高的反应率及转化率。 2014 年发表在新英格兰医学杂志(NEJM)的一项III 期的 RCT 临床研究证实，对比 FOLFIRI 联合贝伐，FOLFOXIRI 联合贝伐组的 ORR（客观缓解率） 显著提高，PFS、OS 显著延长。另一项关于三药转化性治疗的研究将FOLFOXIRI 联合贝伐与 mFOLFOX6 联合贝伐治疗不可切除的CRLM 进行了对比，研究结果发现 FOLFOXIRI 联合贝伐组的 ORR 为 81%，而 mFOLFOX6 联合贝伐组的 ORR 仅为 62%。基于上述研究可以看到，三药(FOLFOXIRI)联合贝伐单抗与两(FOLFOX/FOLFIRI)联合贝伐单抗相比，有效率、转化率明显提高。尽管三药组白细胞减少、腹泻、末梢神经炎等不良反应有所增加，但III级以上不良事件发生率并无差异。因此，在身体状况允许的 条件下，对于一些潜在可切除的患者，可以选择有效 率更高的三药方案，并每 2-4 周期对肝转移进行评价。2012 年结直肠癌肝转移外科治疗共识中指出，术前化疗后应根据肿瘤的不同反应情况分类处理：1)肿瘤部分缓解(PR)且可切除:及时手术；2)肿瘤部分 解(PR)但仍然不可切除：继续原方案化疗；3)肿瘤维持稳定(SD)：继续原方案化疗，4 个月后如仍然维持 SD，应考虑二线方案；4)肿瘤进展(PD)：可考虑二线 方案。治疗一线方案如何选择一直存在争议，尤其是对于RAS野生型的患者。各项针对靶向药物的头对头研究由于终点不同 ，二线治疗方案有差异 ，联合化疗方案的不同（80405研究中，化疗方案以FOLFOX方案为主），导致结果存在很大差异。但实际上针对转化治疗，我们最关注的的就是肿瘤客观缓解率（ORR）。80405研究的结果似乎给大家长久以来Bev及Cet之争一个答案，即一线选择Bev或Cet均可。但亚组分析显示，对于RAS野生型患者，使用Cet其ORR率还是明显占优。近期一项META分析纳入3项对比靶向药物的研究：FIRE-3、PEAK、80405，结果显示，对于RAS野生型患者一线应用抗EGFR联合化疗，ORR和OS有显著获益。而一线使用抗EGFR抵抗，能使VEGF上调，从而使治疗微环境更加有利于二线抗VEGF的治疗 。另外，一线抗EGFR带来更高的EST（早期退缩）及DpR（最大达缓解深度），利于转化。我们必须明确，选择最有效的靶向药物，达到切除目标的机会越大，患者获益越大； 若冒险在一线选择有效率低的药物，二线再用效果好的药物获益小。 因此，对于RAS野生型患者，一线选择2药联合Cet为最佳选择，当然根据临床情况（经济等）2药或3药±Bev也可考虑。而对于RAS突变患者，根据患者一般身体状况可选择2药或3药±Bev的方案。 那么与靶向联合的最佳化疗药物配伍是什么？这也是一直困扰广大肿瘤医生的问题。在最近的一项Meta分析中，以不同的化疗方案（FOLFOX/FOLFIRI）为骨架，荟萃分析了不同靶向药物联合化疗的疗效比较，结果显示：对于Anti-EGFR，联合伊立替康显著延长OS及PFS，优于联合奥沙利铂 ；若要使用Cet+奥沙利铂，则一定要注意的是氟尿嘧啶给药方式引起的效果差异：静脉泵入（bolus）优于推注（infusion）/口服卡培他滨。而对于Anti-VEGF，联合奥沙利铂及伊立替康均有获益， Anti-VEGF联合伊立替康稍优于奥沙利铂（但没有显著差异）。较高的肝内药物浓度以及相比于全身化疗更高的反应率，肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion，HAI)逐渐成为治疗初始不可切除 CRLM 的一 项有效治疗手段。早期的I期、II期临床研究显示, HAI 与全身化疗的联合应用治疗 CRLM 的有效率大 约为 52%~75%;转化率可达到 47%。近期来自斯隆凯瑟琳癌症纪念医院的一项II期临床研究入组患者中的65%属于二线或三线治疗，通过肝动脉灌注5-Fu 及全身化疗联合或不联合贝伐单抗，总的 反应率达到 76%，约 47%的初始不可切除的患者转化 为可切除,中位生存期达到了 38 个月。而随着药物治疗的进步，越来越多的全身化疗药物被应用在了HAI的尝试中。由Adam教授发起的一项欧洲多中心II期研究（OPTILIV）中，入组患者全部接受过多线的全身治疗，通过动脉灌注3药（奥沙利铂、伊立替康、5-Fu）联合全身Cet，有29.7%的患者转化为可切除，切除后中位生存期达35.2 月。而股动脉持续泵入的给药模式减少了置泵的创伤及并发症，应用更加方便。 近期一项日本学者的研究，从机制上阐述了对于全身化疗抵抗的患者使用HAI治疗有效的原因。10名接受全身治疗失败的患者接受了HAI，仍有3名患者达到了部分缓解，8名患者一般状态得到改善。基于此，学者们将HCT-116结肠癌细胞放入0.1ng/ml浓度的5-FU培养基进行培养，筛选出对于5-Fu抵抗的细胞系（R-line）。随后将正常HCT116结肠癌细胞系(S-line)和R-line分别暴露在不同浓度梯度5-Fu24孔板中进行培养，以Annexin-V-FLUOS staining Ki观察细胞死亡比率。结果发现两者都随着5-Fu浓度升高出现死亡率升高，但S-line比R-line死亡率更高。因此学者们认为，一线HAI治疗，其有效率会比接受全身化疗失败再接受HAI治疗效果更佳；由于HAI肝脏局部给药浓度高，接受全身化疗失败的患者再接受HAI仍然有效。因此HAI做为全身治疗失败后的有力补充，仍然可获得较高的反应率和切除率。所以 HAI 成为不可切除 CRLM 的重要选择，尤其对于肝转移负荷大且无肝外转移、或一线转化治疗失败的患者。未来仍需要大规模的 RCT 研究，来为 HAI 提供更加有力的证据。
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