 导读 北京大学肿瘤医院的沈琳教授在CSCO——亦邻网肿瘤云学院上讲解了从左右半结肠癌研究进展看结直肠癌未来精准治疗发展。 左右半结肠癌的差异 随着对左右半结肠的深入研究，人们发现左右半结肠癌具有很多不同，包括发病、临床特征、起源、菌群环境和预后等。但是，目前人们对左右半结肠癌的了解只是冰山一角，还有很多未知。在分子分型和免疫环境方面，两者在点突变、甲基化、基因拷贝数改变和染色体异位等方面也具有很大差异。 左右半结直肠癌的基础研究已经进行了很多年，但是临床医生很少关注，在相关靶向药物的研究开展后人们才越来越重视。研究显示，右半结肠的BRAF突变率高，MSI-H比例高；右半结肠癌对药物的反应较差，预后较差，但免疫环境活跃；目前认为，左半结肠癌患者采用抗EGFR单抗显著优于抗VEGF单抗，右半结肠癌患者采用抗VEGF单抗优于抗EGFR单抗。 一例74岁女性患有回盲部溃疡型中分化腺癌，同时性肝转移，一线XELOX方案进展，二线IRI+C225，6周疗效评估，评效PR。这表示将左右半“一刀切”并不可行，左半也存在BRAF突变，右半RAS野生型也有较高比例，左右半结肠癌分子分型存在交叉，所以应该依据特征性的分子改变做治疗决策。 精准治疗 要实现对结直肠癌患者精准治疗，则需要了解其临床特征、病理类型，还有与临床实践密切相关的MSI、POLE、RAF和HER2等。同时还需要关注结肠癌的病理学分类，如腺癌、粘液腺癌和印戒细胞癌，后两种在右半结肠常见。回顾性研究发现，印戒细胞癌预后差，含有印戒成分的IV期肠癌患者的中位OS为14个月，远远低于常规腺癌的23.4个月，这部分患者的治疗问题是未来需要去解决的。印戒细胞癌以腹膜、腹水、系膜转移为主，药物治疗的效果差，好发于青年人。 MSI在结直肠癌诊疗中的作用 MSI-H是特殊类型的患者，在结直肠癌患者中占13%-14%，分期越高，MSI-H比例越低，IV期肠癌中比例约占5%。这部分的患者预后较差，人们不太清楚其生物学特征以及对药物的反应情况。从2016年的研究来看，MSI-H对PD-1和PD-L1的反应较好。 MSI-H是预后良好的因素，但在IV期肠癌中有争议。MSI-H的肠癌中BRAF突变率约50%，结合MSI状态及BRAF可以做肠癌的预后分层。 对于II期患者，NCCN指南建议高危II期需要接受辅助化疗，但是T4中dMMR的结肠癌不能从FU单药辅助化疗中获益，比例大约1%；对于III期患者，接受根治术后的dMMR的结肠癌患者，奥沙利铂+氟尿嘧啶的辅助化疗存在获益，但单药氟尿嘧啶方案无获益；对于IV期患者，PD-1单抗在dMMR的结直肠癌中疗效更好。目前，单药PD-1单抗在结直肠癌中起效的只有dMMR缺陷的结肠癌，病理学的原因是MSI-H的肠癌淋巴细胞浸润丰富，此外还有基因分子层面的原因。 POLE基因突变 除了MMR，POLE基因也属于DNA修复系统。POLE/POLD1对DNA的复制和校正具有重要作用，POLE突变将引起DNA复制错误。根据TCGA分型，在肠癌患者中3%的肿瘤中存在POLE致病性突变且POLE突变的肠癌较MSI-H肠癌的突变负荷高。POLE突变的患者免疫环境活跃，T细胞浸润比例较高。在POLE突变的肠癌中尝试PD-1抗体治疗，未来需要进一步研究。POLE突变在右半、青年、男性中多见，在微卫星稳点的肠癌中多见。 BRAF突变肠癌 目前已明确，RAS突变的肠癌对抗EGFR单抗原发耐药。BRAF为RAS下游的信号分子，结直肠癌中BRAF突变率约为5%-10%，在老年、女性、右半结肠、MSI和病理类型分化比例高，与KRAS突变相互排斥，晚期BRAF突变患者预后差（OS 10-12月）。 BRAF抑制剂在不同肿瘤中进行了临床研究，肠癌的研究失败。BRAF抑制剂单药并没有像在黑色素瘤中一样在结直肠癌中取得良好的疗效，抑制BRAF后，旁路激活导致耐药。现在采用多药联合，如BRAF抑制剂+EGFR单抗，或BRAF抑制剂+EGFR单抗+PI3K抑制剂，结果显示多药联合抑制BRAF通路可能获益。此外，强力化疗有可能是BRAF突变肠癌治疗希望之一。 BRAF-like结直肠癌 虽然有一些肠癌并没有BRAF突变，但是具备和BRAF突变肠癌类似的基因表达特征，这类肠癌叫做BRAF-like结直肠癌。 研究显示，通过shRNA为基础的基因筛选，发现了特征性的RANBP2基因，只对BRAF-like肠癌的生长起关键作用，抑制它会出现有丝分裂缺陷。基于此，通过体内体外试验，均证明微管毒性药物长春瑞滨对BRAF-like肠癌有效。 HER2阳性肠癌 在结直肠癌患者中，HER-2的高表达率在3%-5%左右。沈教授所在中心通过研究发现中国人的直肠癌HER-2高表达率为3.7%，临床特征是多见于男性，远端及直肠。PETACC8研究认为，根治术后III期HER-2扩增的肠癌预后不佳。HERACLES研究显示，曲妥珠单抗+拉帕替尼双重阻断HER-2通路，疾病控制率为74%，中位PFS为21周。 MSS肠癌 MEK抑制剂会导致MHC I对肿瘤细胞作用上调，诱导瘤内T细胞浸润同时增强PD-L1抗体活性。MEK抑制剂+PD-L1抗体治疗在KRAS突变肠癌小鼠模型中产生持久的抗肿瘤效果，MEK抑制剂+PD-L1抗体治疗在MSS的结直肠癌中初显成效。 总结 左右半结直肠癌预后、治疗的区别本质上是分子病理与免疫环境的差异。根据生物标志物指导治疗决策是未来的发展趋势，包括MSI-H、POLE突变、BRAF突变、HER2阳性和MSS等。 精准治疗是方向，未来几年是结直肠癌发展迅速阶段，期待越来越多的分子标志物指导肠癌的精准治疗。   版权声明 |
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