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2017 ASCO GI 分子分型与结直肠癌 浙江大学附属医学院第二医院 李军 胡涵光 袁瑛 丁克峰 美国旧金山当地时间2017年1月21日，美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）进入第3天。结直肠癌的分子分型是今天会议的热点。  李军医生在2017 ASCO GI现场 综合会场报告 上午，在结直肠癌分子亚型的综合会场报告了两项临床研究的结果，分别是“Nibolumab in patients with DNA mismatch repair deficient/microsatellite instability high metastatic colorectal cancer: Update from CheckMate 142”（摘要编号519）和“Randomized trial of irinotecan and cetuximab with or without vemurafenib in BRF-mutant metastatic colorectal cancer (SWOG-1406)” (摘要编号520)。 CheckMate 142研究报告PD-L1抗体nibolumab对于治疗失败的dMMR/MSI的转移性结直肠癌患者（mCRC）具有肯定的疗效，患者耐受性良好。该研究再次证明dMMR/MSI-H的结直肠癌患者表达更多的肿瘤相关抗原，免疫细胞浸润也更多，这些患者是免疫检查点抑制剂的优势人群。SWOG-1406研究报告BRAFV600突变抗体vemurafenib联合伊立替康及西妥昔单抗治疗BRAFV600突变的RAS野生型转移性结直肠癌患者，其无进展生存（PFS）和疾病控制（DCR）率均优于仅使用伊立替康及西妥昔单抗。 BRAF基因突变患者仅占所有转移性结直肠癌患者的7%左右，但是长期以来其治疗效果很差。传统细胞毒性药物化疗，到西妥昔单抗封闭EGFR通路，再到通过RAS基因突变进一步筛选优势人群，到现在深入到BRAF突变的亚组人群，这表明对于mCRC患者通过分子分型富集优势人群进行精准治疗是未来临床实践的必然方向。2016年美国国立癌症中心（NCI）发起了ALLIANCE A021502研究，研究人群是接受了根治手术的Ⅲ期dMMR/MSI-H结肠癌患者，研究目标是阐明对于这个人群在mFOLFOX6辅助化疗基础上增加PD-L1抗体atezolizumab是否能提高无病生存期（DFS）。这提示分子分型指导结直肠癌患者治疗作用正从Ⅳ期患者向早期患者过渡。 主题报告 比利时的Sabine Tejpar教授和德国的Sebastian Stintzing教授对于结直肠癌分子分型的现状和发展方向做了主题报告。 1. 不同分子背景的结直肠癌其生物学行为差异很大，分子分型有助于我们更加深入的了解结直肠癌。 2. 目前，已有一些共识性的结直肠癌分子分型，例如CMS分型。但是，CMS分型只是依据结直肠癌的基因表达谱进行了分类，与患者的生存并不匹配。未来，需要用大的生存数据对分子分型进行监督学习训练，以获得可靠的可用于指导预后判断和指导治疗的分子分型。 3. 今后的临床试验应该首先获得患者的组织标本，依据患者的分子背景进行分层。 4. 今后需要发展新的技术用于分子分型，例如可以进行蛋白组学研究的组织固定技术和cfRNA的保存和分析。在今年ASCO GI会议上研究免疫评分与预后相关性的摘要很多，涵盖了上下消化道肿瘤的研究。可以预见，在今后结直肠癌患者的预后判断中免疫评分将扮演重要角色。 摘要口头报告 当日下午，在摘要口头报告专场报告了两项左半和直肠癌分子差异的摘要，分别是“Molecular variances between rectal and left-sided colon cancers” (摘要编号522)和“Sidednessmatters: Surrogate biomarkers prognosticate colorectal cancer upon anatomic location ”(摘要编号523)。 之前CALGB 80405研究报道左右半结肠癌对于靶向药物的反应和预后显著不同，可能源自其分子背景的差异。摘要522的研究，回顾性检测了1457例原发灶肿瘤，其中脾曲到降结肠癌125例，乙状结肠癌460例，直肠癌872例。相对于脾曲到降结肠癌，直肠癌具有更高的TP53和APC突变，更高的TOPO1、ERCC1和MGMT表达，更低的PIK3CA、BRAF、GNAS、HNF1A和CTNNB1突变；相对于乙状结肠癌，直肠癌具有更高的TLE3、TOPO1、TUBB3和MGMT表达。3个部位的PD-L1和Her-2的表达率相似。微卫星不稳定发生率3者依次为7%、4%和0.7%，其中直肠癌的发生率明显低。研究认为直肠癌的分子背景与左半结肠癌明显不同，更加深入的了解其中的生物机制将有助于设计临床试验。 摘要523的研究，回顾性分析了1087例T3 pMMR的II期结直肠癌的Oncotype DX 12基因检测的复发风险评分和CDX2的免疫组化表达。研究发现，右半结肠癌的复发风险评分明显高于左半结肠癌。从右向左，结肠癌复发风险评分逐渐降低。同时，右半结肠癌有更高比例的CDX2蛋白缺失。研究认为右半结肠可能是pMMR的II期结直肠癌的预后不良因素。但是，由于这个研究纳入的人群主要是2014年-2016年诊断的，因此没有做生存分析。值得注意的是，今天上午霍普金斯大学的Sears教授做了关于微生物、微生态和结直肠癌的主题报告中提及右半结肠癌相对于左半其细菌生物膜阳性率更高，而细菌生物膜会促进结肠上皮细胞增生。微生态是否也是影响右半结肠癌预后的因素尚待研究。 今年的ASCO GI，再次强调了分子分型对于结直肠癌预后判断和指导治疗选择的重要性。借助NGS等新技术深入了解分子特征、构建广为接受的分子分型及通过分子分型进行精准化的临床研究将是未来几年结直肠癌研究领域的热点。
（编辑 《中国医学论坛报》贾春实） |
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